N15DOP: Fase I en farmacologische studie naar orale toediening van ModraDoc006 in combinatie met ritonavir in combinatie met radiotherapie bij patienten met hoog-risico prostaatkanker

De rol van chemotherapie binnen de behandeling van prostaatkanker is momenteel
aan het verschuiven, mede op grond van recente grote fase III trials, waarbij
de toevoeging van intraveneus docetaxel aan de primaire behandeling bij
hormoon-naive prostaatkanker patienten is ge-evalueerd.
In de gemetastaseerde setting werd zowel een verbetering in progressie vrije
overleving als overall survival gezien. Langere follow up is noodzakelijk om
het effect op de overall survival in niet-gemetastaseerde hoog risico setting
te kunnen vaststellen, maar een verbetering van de progressie vrije overleving
werd al wel vastgesteld voor deze groep.

In het licht van deze ontwikkelingen, is het doel van dit onderzoek om de
standaard primaire behandeling te verbeteren voor de groep patienten met hoog
risico niet-gemetastaseerde prostaatkanker, waarbij op grond van tumorkenmerken
een zeer agressieve vorm van prostaatkanker is vastgesteld.

Deze studie biedt:
- nog betere selectie (door strengere formulering van 'hoog risico'
inclusiecriteria met tegelijkertijd histologisch bewezen positieve
lymfefklieren) van een zeer hoog risico populatie met een agressieve vorm van
prostaatkanker, voor wie vroege behandeling met chemotherapie voordeel kan
opleveren, in de vorm van uitstellen danwel voorkomen van recidief
prostaatkanker na de primaire behandeling.
- Concurrente behandeling met chemoradiatie, waarbij door radiosensitiserende
eigenschappen van docetaxel wellicht een betere lokale tumorcontrole kan worden
bereikt. De veiligheid van de combinatie RT en iv docetaxel is reeds in 6 fase
I/II trials getest.
- Voordeel van orale boven intraveneuze behandeling met docetaxel, in termen
van verminderde toxiciteit (neutropenie, overgevoeligheidsreacties en
polyneuropatie) met mogelijkheid tot langere effectieve behandeling met
verbetering van het patientcomfort.

Primaire doelstelling:
• De maximaal tolereerbare dosis van ModraDoc006/ritonavir vaststellen, gegeven
in een wekelijks schema in combinatie met bestraling van de prostaat en
hormoontherapie voor patiënten met hoog-risico prostaatkanker met positieve
lymfeklieren.

Secundaire doelstellingen:
• Het veiligheidsprofiel van ModraDoc006/ritonavir in combinatie met
radiotherapie vaststellen in de vorm van acute en late toxiciteit
• De anti-tumor activiteit van ModraDoc/ritonavir in combinatie met
radiotherapie en hormoontherapie inschatten
• De toepasbaarheid en veiligheid van langdurig gebruik van
ModraDoc006/ritonavir onderzoeken
• In deel 1A: De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel in dit regime
onderzoeken

Exploratieve doelstellingen:
• De mogelijkheden en toepasbaarheid van exploratieve biomarkers in tumor
biopten onderzoeken, zoals onderzoek naar genexpressie profielen op
tumormateriaal

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerde, monocentrum, dosisescalatie fase I
studie, waarin behandeling met ModraDoc006/ritonavir in combinatie met
radiotherapie en hormoontherapie wordt gegeven aan patiënten met hoog risico
prostaatkanker met positieve lymfeklieren.

De hormoontherapie (HT) zal voor 36 maanden worden gegeven,.max 12 weken na
start van de HT, begint de gecombineerde behandeling met wekelijks
ModraDoc/ritonavir met dagelijkse bestralingen van de prostaat (5 fracties per
week voor 7 weken).
Tijdens de radiotherapie wordt ModraDoc/ritonavir volgens een dosisescalatie
schema gegeven (dosis-escalatiefase). Het dosisescalatie schema in deel 1A
bestaat uit 7 weken behandeling met ModraDoc/ritonavir op 4 dosisniveaus,
waarin patiënten zullen worden toegewezen met behulp van een statistisch model
(TITE-CRM) met evaluatie van zowel de acute als de late toxiciteit. In deel 1B
worden patienten vanaf week 1 tot en met week 18 (tm 11 weken na de
radiotherapie) behandeld met een vaste dosering van ModraDoc/ritonavir
(adjuvante fase)

Veiligheid zal worden geëvalueerd als maximaal tolereerbare dosis en
beschrijving van acute en late toxiciteit.
Tumorrespons zal worden geëvalueerd aan de hand van de kliniek, serum PSA
waarden MRI-scans

Toevoeging van ModraDoc006/ritonavir in wekelijks schema aan de standaardbehandeling met hormonale therapie en radiotherapie.

Het risico van de studie wordt als matig ingeschat op grond van;
1) het studiemedicijn is uitvoerig getest in twee fase I studies
2) de veiligheid van intraveneus gegeven docetaxel in combinatie met
radiotherapie van de prostaat is getest in 6 fase I/II onderzoeken.
3) de toxiciteit wordt intensief gemonitored. DLT criteria zijn strikt
geformuleerd na uitvoerig multidisciplinair overleg. De restricties aan
geaccepteerde incidentie van DLT's zijn strenger (in vergelijking met reguliere
fase I 3+3 designs) en zowel de acute als late toxiciteit wordt meegenomen in
het TITE-CRM design.

Patienten lopen het risico op toxiciteit gerelateerd aan docetaxel en
gerelateerd aan radiotherapie van de prostaat.
Toxiciteit van docetaxel bestaat onder andere uit: beenmergsuppressie,
gastro-intestinale klachten (misselijkheid, braken, diarree), haarverlies,
nageltoxiciteit en oedemen. Van ritonavir wordt op deze dosering geen tot
minimale toxiciteit verwacht, meest voorkomende klachten zijn van
gastro-intestinale aard. Van de bestraling op de prostaat bestaat de
belangrijkste toxiciteit uit diarree en mictieklachten.
Mictieklachten en diarree, werden tevens in eerdere fase I/II studies met
gecombineerde behandeling met radiotherapie en docetaxel, als belangrijkste
toxiciteiten beschreven.