De primaire doelstelling van dit onderzoek is: - Bepalen van de doeltreffendheid van Olaparib onderhoudsmonotherapie vergeleken met placebo door de progressievrije overleving (progression free survival, PFS).De secundaire doelstellingen van dit…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat van dit onderzoek is:
- Progressievrije overleving (PFS) naar BICR met gebruikmaking van de
gewijzigde RECIST 1.1.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire uitkomstmaten van dit onderzoek zijn:
- Totale overleving (waargenomen en voorspeld met gebruikmaking van waargenomen
PFS- en OS-gegevens).
- Tijd van randomisatie tot tweede progressie (PFS2).
- Tijd van randomisatie tot eerste opvolgende therapie of overlijden (TFST).
- Tijd van randomisatie tot tweede opvolgende therapie of overlijden (TSST).
- Tijd van randomisatie tot staken van de onderzoeksbehandeling of overlijden
(TDT).
- Objectief responspercentage naar BICR met gebruikmaking van gewijzigde RECIST
1.1 criteria voor beoordeelbare patiënten.
- Ziektecontrolepercentage na 16 weken naar BICR met gebruikmaking van
gewijzigde RECIST 1.1 criteria.
- Aangepaste gemiddelde verandering vanaf de baseline in globale QoL-score uit
de EORTC-QLQ-C30 vragenlijst.
De veiligheidsuitkomstmaat van dit onderzoek is:
- Bijwerking (Adverse Event, AE), lichamelijk onderzoek, vitale functies,
waaronder bloeddruk (blood pressure, BP), pols, elektrocardiogram (ecg) en
laboratoriumbevindingen waaronder klinische chemie en hematologie.
De verkennende uitkomstmaten van dit onderzoek zijn:
- Aangepaste gemiddelde verandering vanaf de baseline op EORTC-QLQ-C30
functioneringsdomeinen (lichamelijk, rolfunctioneren, cognitief, emotioneel,
sociaal), op EORTC-QLQ-C30 + PAN26-symptoomschalen en -thema's (pijn,
vermoeidheid, misselijkheid, gewichtsverlies (of problemen met
gewichtstoename/verlies van eetlust), geelzucht en op de performancestatus
gemeten door de ECOG-performancestatus-schaal.
- Aantal, type en reden van ziekenhuisopnamen en ziekenhuisbezoeken,
uitgevoerde procedures en duur van ziekenhuisopnamen.
- De health state utility afgeleid uit het HRQL-instrument, de EuroQoL EQ5D.
- Totale overleving aangepast voor de impact van opvolgende PARP-remmers (of
andere mogelijk actieve onderzoeksmiddelen (indien van toepassing, ter
ondersteuning van vergoedingsvaststellingen).
- BRCA1- en/of BRCA2-mutatiestatus in tumor.
- Geïdentificeerde mogelijke weefselbiomarkers.
Achtergrond van het onderzoek
Protocol v1.0 31-Mar-2014, paragraaf 1.1, pagina's 24 and 28:
Hieronder zijn een aantal kernzinnen geciteerd en vertaald.
[...] Ondanks de ontwikkeling van meer 'actieve' behandelingen voor eerste
behandeling van metastatische pancreaskanker in de afgelopen tien jaar,
suggereren hun beperkte absolute voordeel en aanzienlijke toxiciteit sterk dat
het verbeteren van de resultaten van initiele therapie voor metastatische
pancreaskanker een onvervulde medische behoefte is. Bovendien is er tot op
heden geen klinische of moleculaire marker die voorspellend zou zijn voor
verhoogde waarschijnlijkheid van profijt van systemische behandelingen voor
pancreaskanker.
[...]
Fase I en proof-of-concept fase II studies hebben aangetoond dat PARP remmers
aanzienlijke activiteit laten zien met beperkte toxiciteit wanneer het wordt
gebruikt als enige behandeling voor gBRCA1/2 mutatie-geassocieerde borst,
eierstok- en pancreaskanker .
De huidige studie is een belangrijke stap in het definieren van de rol van
Olaparib als een PARP remmer bij patienten met schadelijke kiembaan BRCA1/2
mutaties en gemetastaseerde pancreaskanker en de strategie van wissel onderhoud
ter verlenging van het onder controle houden van de ziekte na een gunstig
effect van een op platinum gebaseerde behandeling zoals is gesuggereerd voor
gBRCA-gemuteerde eierstokkanker.
[...]
Als het onderzoek succesvol is zal het patienten een relatief niet-toxische
orale therapie geven die progressie zal vertragen na het stoppen met
eerstelijns op platinum gebaseerde chemotherapie.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
- Bepalen van de doeltreffendheid van Olaparib onderhoudsmonotherapie
vergeleken met placebo door de progressievrije overleving (progression free
survival, PFS).
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
- Bepalen van de doeltreffendheid van Olaparib onderhoudsmonotherapie
vergeleken met placebo.
- Beoordelen van het effect van Olaparib op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (Health-related Quality of Life, HRQoL), zoals gemeten door
de EORTC QLQ-C30 global QoL schaal.
De veiligheidsdoelstelling van dit onderzoek is:
- Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van Olaparib
onderhoudsmonotherapie.
De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
- Beoordelen van het effect van Olaparib op het functioneren, zoals gemeten
door de EORTC QLQ-C30 functioneringsdomeinen (lichamelijk, rolfunctioneren,
cognitief, emotioneel en sociaal).
- Beoordelen van het effect van Olaparib op pancreaskankersymptomen zoals
gemeten door de EORTC QLQ-PAN26 thema's en schalen.
- Beoordelen van klinisch relevante symptomen zoals gemeten door de EORTC
QLQ-C30 en PAN26, waaronder pijn, vermoeidheid, misselijkheid, gewichtsverlies
(of problemen met gewichtstoename/verlies van eetlust), geelzucht.
- Beoordelen van verandering in performancestatus zoals gemeten door de
ECOG-performancestatus-schaal.
- Onderzoeken van de gezondheidseconomische impact van behandeling en de ziekte
op het ziekenhuisgerelateerde gebruik van middelen en health state utility.
- Verkennen van methoden voor het schatten van de algehele overleving (overall
survival, OS) met een aanpassing voor de impact van de controlegroep die
daaropvolgend polyadenosine 5'difosforibose [poly (ADP-ribose)] polymerase
(PARP)-remmers krijgt of verstoringen van het evenwicht tussen de
behandelingsgroepen voor andere mogelijk actieve middelen.
- Bepalen van de frequentie en beschrijven van de aard van BRCA-mutatie(s) in
tumormonsters en vergelijken daarvan met de germline BRCA-mutatiestatus.
- Identificeren van op tumorweefsel gebaseerde biomarkers (inclusief maar niet
beperkt tot somatische BRCA1/2-mutaties, BRCA-methylatie en/of andere HRD
biomarkers) die gebruikt zouden kunnen worden voor het sturen van toekomstige
patiëntsegmentatiebenaderingen voor ontwikkeling
- Toekomstig verkennend onderzoek naar factoren die van invloed zouden kunnen
zijn op de ontwikkeling van kanker en/of de reactie op de behandeling (waar de
reactie breed is gedefinieerd, zodat deze ook doeltreffendheid,
verdraagbaarheid of veiligheid omvat) kan worden uitgevoerd op de afgenomen en
opgeslagen tumormonsters (indien beschikbaar), bloedmonsters op dag 1 en op de
ziekteprogressie of op het overgebleven weefselmateriaal dat is afgenomen als
onderdeel van het onderzoek.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenteronderzoek ter beoordeling van de doeltreffendheid van Olaparib
onderhoudsmonotherapie bij patiënten met metastatische pancreaskanker met
gBRCA-mutaties [gedocumenteerde mutatie in gBRCA1 of gBRCA2] waarvan wordt
voorspeld dat deze schadelijk of vermoedelijk schadelijk is (bekend of
voorspeld is dat deze schadelijk is/leidt tot verlies van functie) en waarvan
de tumoren geen progressie hebben vertoond na minimaal 16 weken op eerstelijns
op platinum gebaseerde chemotherapie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten zullen in een verhouding van 3:2 (Olaparib:placebo) (met gebruik van een IVRS) worden gerandomiseerd aan de behandelingen zoals hieronder gespecificeerd: > Olaparib tabletten per os. 300 mg tweemaal daags > Placebotabletten tweemaal daags Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening Olaparib is verkrijgbaar als groene filmomhulde tablet die 150 mg of 100 mg Olaparib bevat. De patiënten wordt oraal onderzoeksbehandeling toegediend in een dosis van 300 mg tweemaal daags (bid). De geplande dosis van 300 mg bid zal bestaan uit twee 150 mg tabletten bid waarbij 100 mg tabletten worden gebruikt voor het uitvoeren van dosisverminderingen. Placebo zal beschikbaar zijn als groene filmomhulde tabletten die er net zo uitzien als de Olaparib tabletten. Deze dienen te worden ingenomen volgens de instructies voor Olaparib tabletten.
Inschatting van belasting en risico
Met ingang van 2 oktober 2013 zullen naar schatting 2.103 patiënten met een
ovarium-, borst-, maag-, pancreastumor of andere vaste tumor behandeling hebben
gekregen met Olaparib in het dosisbereik van 10 mg qd tot 600 mg bid in door
AstraZeneca gesponsorde, door de onderzoeker gesponsorde en samenwerkende
groepsonderzoeken. Olaparib is gegeven als hetzij monotherapie (18 onderzoeken,
naar schatting 1.214 patiënten) of in combinatie met andere
chemotherapie/antikankermiddelen (25 onderzoeken, naar schatting 889
patiënten). Veel van deze combinatieonderzoeken lopen nog.
De meeste patiënten hebben tot nu toe de capsuleformulering van Olaparib
gekregen (naar schatting 1.635 patiënten). Ongeveer 468 patiënten hebben tot nu
toe de tabletformulering gekregen. Ongeveer 304 patiënten hebben comparator of
placebo gekregen gedurende het gehele Olaparib ontwikkelingsprogramma. Een
analyse van monotherapiegegevens in 12 door AstraZeneca gesponsorde
monotherapieonderzoeken bij 975 patiënten die Olaparib in capsulevorm is
gegeven schatte dat ten tijde van de databasesluiting voor de 12 onderzoeken
16,1% (157/975) van de patiënten gedurende *12 maanden is blootgesteld aan
Olaparib in capsulevorm. Bovendien kregen 41/975 patiënten behandeling
gedurende >24 maanden (de langste duur was 44 maanden).
Uit de tot nu toe beschikbare gegevens blijkt geen bewijs van onverwachte
toxiciteit na langdurige blootstelling aan Olaparib (capsule) monotherapie.
Olaparib als monotherapie in doseringen tot 400 mg bid als capsule wordt in het
algemeen goed verdragen.
De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, vermoeidheid, braken,
diarree, pijn in de bovenbuik, dyspnoe, verminderde eetlust, dyspepsia,
duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie, hoesten, leukopenie, neutropenie,
trombocytopenie en anemie voornamelijk licht tot matig (CTCAE-graad *2) van
ernst. Bovendien is bij een klein aantal patiënten MDS/AML of pneumonitis
waargenomen en geïdentificeerd als belangrijke risico's.
Publiek
Pepparedsleden 1
Sodertalje SE-15185
SE
Wetenschappelijk
Pepparedsleden 1
Sodertalje SE-15185
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor inclusie in het onderzoek moeten patiënten voldoen aan de volgende
criteria:
1. Levering van een getekend en gedateerd informatie-en toestemmingsformulier
voordat onderzoekspecifieke procedures worden uitgevoerd
2. De patiënten moeten mannen of vrouwen zijn met een leeftijd van * 18 jaar
3. Histologisch of cytologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom behandeld met
initiële chemotherapie voor metastatische ziekte, zonder bewijs van
ziekteprogressie bij behandeling
4. Patiënten met meetbare ziekte en/of niet-meetbaar of niet aanwezig bewijs
van ziekte beoordeeld op de baseline via CT (of MRI, als CT is
gecontra-indiceerd) zullen in dit onderzoek worden ingeschreven. RECIST 1.1 is
aangepast om de beoordeling van progressie als gevolg van nieuwe laesies
mogelijk te maken bij patiënten zonder bewijs van ziekte op de baseline.
5. Gedocumenteerde mutatie in gBRCA1 of gBRCA2 waarvan is voorspeld dat deze
schadelijk of vermoedelijk schadelijk is (waarvan bekend is dat deze schade
veroorzaakt/leidt tot verlies van functie)
6. Patiënten die worden behandeld met een eerstelijns op platina gebaseerd
(cisplatine, carboplatine of oxaliplatine) regime voor metastatische
pancreaskanker, zijn minimaal 16 weken continu met platina behandeld en bij hen
is volgens de onderzoeker geen sprake van bewijs van progressie. Patiënten die
minimaal 16 weken een platinaregime hebben gebruikt maar bij wie dit is
gestaakt vanwege toxiciteit, maar die de overige geneesmiddelen van hun regime
zijn blijven gebruiken, komen ook in aanmerking als er geen bewijs is van
ziekteprogressie binnen 4 weken na hun laatste dosis chemotherapie.
7. Patiënten die platina hebben gekregen als mogelijk curatieve behandeling
voor een eerdere kanker (bv. ovariumkanker) of als adjuvante/neoadjuvante
behandeling voor pancreaskanker, komen in aanmerking, mits minimaal 12 maanden
zijn verstreken tussen de laatste dosis op platina gebaseerde behandeling en de
start van op platina gebaseerde chemotherapie voor metastatische pancreaskanker.
8. Patiënten moeten normale orgaan- en beenmergfunctie hebben gemeten binnen 4
weken voorafgaand aan de toediening van onderzoeksbehandeling zoals hieronder
gedefinieerd:
**Hemoglobine * 9,0 g/dl zonder bloedtransfusies (transfusie van packed red
blood cells en bloedplaatjestransfusies) in de voorafgaande 28 dagen
**Absolute neutrofielentelling (Absolute neutrophil count, ANC) * 1,5 x 109/l
**Witte bloedcellen (White blood cells, WBC) > 3 x 109/l
**Geen kenmerken die MDS/AML suggereren op een uitstrijkje van perifeer bloed
**Bloedplaatjestelling * 100 x 109/l
**Totaal bilirubine * 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal
**AST (SGOT)/ALT (SGPT) * 2,5 x de institutionele bovengrens van de normale
waarde, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval zij * 5x ULN moeten
zijn
**Serumcreatinine * 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
9. ECOG-performancestatus 0-1 op de datum van ondertekening van het informatie-
en toestemmingsformulier
10. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd: negatieve zwangerschapstest op urine of serum.
Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:
**Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na staken van exogene hormonale
behandelingen
**Luteïniserend hormoon (LH)- en follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveaus in
het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
**Door bestraling geïnduceerde oöforectomie met de laatste menstruatie > 1 jaar
geleden
**Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval > 1 jaar sinds de
laatste menstruatie
**Chirurgische sterilisatie (bilaterale oöforectomie of hysterectomie)
11. De patiënt is bereid en in staat zich te houden aan het protocol gedurende
de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande
bezoeken en onderzoeken
12. In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (formaline fixed paraffin
embedded, FFPE) tumormonster van de primaire tumor of een metastatische locatie
indien beschikbaar of 3 ongekleurde cytologieslides indien beschikbaar.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten mogen niet aan het onderzoek deelnemen als aan een of meer van de
volgende exclusiecriteria wordt voldaan:
1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (is van
toepassing op medewerkers van AstraZeneca en/of medewerkers in het
onderzoekscentrum).
2. gBRCA1- en/of gBRCA2-mutaties die worden beschouwd als niet-schadelijk (bv.
*Varianten van onzekere klinische significantie*, of *Variant van onbekende
significantie*, of *Variant, gunstig polymorfisme* of *benigne polymorfisme*
enz.).
3. Progressie van de tumor tussen de start van eerstelijns op platina
gebaseerde chemotherapie voor metastatische pancreaskanker en randomisatie.
4. Cytotoxische chemotherapie of niet-hormonale gerichte therapie binnen 28
dagen na cyclus 1 dag 1 is niet toegestaan. Palliatieve radiotherapie moet 14
dagen of langer voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 zijn voltooid. De patiënt kan
een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab krijgen voor botmetastasen,
voorafgaand en tijdens het onderzoek, zolang hiermee minimaal 2 weken
voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is begonnen.
5. Eerdere randomisatie in het huidige onderzoek.
6. Blootstelling aan onderzoeksproduct binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden
(afhankelijk van welk van beide het langst is) voorafgaand aan randomisatie.
7. Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, waaronder Olaparib.
8. Patiënten met secundaire primaire kanker, UITZONDERINGEN: adequaat
behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de
cervix, ductuscarcinoom in-situ (Ductal Carcinoma in Situ, DCIS), stadium 1
graad 1 endometriumcarcinoom of andere vaste tumoren waaronder lymfomen (zonder
beenmergbetrokkenheid), curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende *
5 jaar voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.
9. ECG in rust met QTc * 450 msec gedetecteerd op 2 of meer tijdpunten binnen
een periode van 24 uur of een familieanamnese van lang-QT-syndroom. Als het ECG
een QTc * 450 msec aangeeft, komt de patiënt alleen in aanmerking als een
herhalings-ECG een QTc van * 450 msec aangeeft.
10. Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige CYP3A4/5-remmers zoals
ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycine,
clarithromycine en nelfinavir.
11. Aanhoudende toxiciteiten (* CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere
kankertherapie, exclusief alopecia en CTCAE graad 3 perifere neuropathie.
12. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
13. Ingrijpende chirurgie binnen 2 weken na het begin van de
onderzoeksbehandeling: de patiënten moeten zijn hersteld van eventuele effecten
van ingrijpende chirurgie.
14. Immuungecompromitteerde patiënten, patiënten van wie bekend is dat ze
seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Klinisch significante, niet onder controle zijnde medische aandoeningen
zijn niet toegestaan (bv. actieve infectie waarvoor IV-antibiotica noodzakelijk
zijn, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, recent (3
maanden) myocardinfarct, uitgebreide bilaterale interstitiële longziekte,
psychiatrische ziekte die het vermogen om zich te houden aan de
onderzoeksprocedures zou beperken en andere medische aandoeningen die, naar de
mening van de onderzoeker, de patiënt in een situatie plaatsen waarin hij/zij
een onaanvaardbaar risico heeft op toxiciteit. NB: Diabetes die onder controle
wordt gehouden met medicatie, sluit deelname aan het onderzoek niet uit.
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen in het CZS
komen in aanmerking, mits zij voldoen aan alle volgende criteria: Ziekte buiten
het CZS is aanwezig. Geen bewijs voor tussentijdse progressie tussen het
afronden van de behandeling die is gericht op het CZS en het radiografisch
onderzoek bij de screening. Geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of
ruggenmergbloeding. Minimaal 2 weken tussen het voltooien van radiotherapie en
cyclus1 dag 1 en herstel van significante (graad * 3) acute toxiciteit zonder
doorlopende noodzaak voor * 10 mg prednison per dag of een equivalente dosis
van een andere corticosteroïde.
17. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en
patiënten met gastro-intestinale aandoeningen waarvan het waarschijnlijk is dat
zij de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren.
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
19. Eerder allogene beenmergtransplantatie.
20. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor Olaparib of voor een van de
hulpstoffen van het product.
21. Transfusies van vol bloed in de laatste 120 dagen voorafgaand aan
inschrijving in het onderzoek die gBRCA-tests kunnen verstoren (transfusies van
packed red blood cells en bloedplaatjes zijn aanvaardbaar, zie voor de timing
inclusiecriteriumnummer 8).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001589-85-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02184195 |
| CCMO | NL50342.028.14 |