Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 3-studie naar nirogacestat
versus placebo bij volwassen patiënten met progressieve desmoïdturmoren/agressieve
fibromatose.

1. Deelnemer moet minimaal 18 jaar oud zijn op het moment van tekenen van het
proefpersoneninformatie en -toestemmingsformulier.
2. Deelnemer heeft histologisch bevestigde DT/AF (door een lokale patholoog,
voorafgaand aan de geïnformeerd toestemming) welke binnen een periode van 12
maanden t.o.v. de screeningsbezoekscan is gevorderd met =>20% zoals gemeten
d.m.v. RECIST v1.1.
3. Deelnemer heeft:
a. Behandeling naïeve, meetbaar progressieve DT/AF dat niet vatbaar wordt
geacht voor chirurgische ingrepen zonder het risico van significante
morbiditeit;
OF
b. Terugkerende, meetbaar progressieve DT/AF na tenminste één lijn van
behandeling;
OF
c. Refractaire, meetbaar progressieve DT/AF na tenminste één lijn van
behandeling.
4. Deelnemer heeft een DT/AF tumor waarbij een aanhoudende progressieve zieke
niet onmiddellijk leidt tot een significant risico voor de deelnemer.
5. Deelnemer stemt ermee in om eerder afgenomen of nieuw tumorweefsel, ter
herbevestiging van de ziekte, ter beschikking te stellen.
6. Als de deelnemer wordt behandeld met een therapie voor DT/AF, dit moet dan
ten minste 28 dagen (of 5 halveringstijden, naargelang welke langste is)
afgerond zijn voor de eerste dosis van studiebehandeling. Alle toxiciteit van
de voorafgaande therapie moet onder of gelijk aan graad 1 of klinische baseline
te zijn (zoals gemeten d.m.v. NCI Common Terminology Criteria for Adverse
Events v5.0).
7. Deelnemers die chronisch niet-steroïde, ontstekingsremmende geneesmiddelen
(NSAID's) ontvangen voor de behandeling van andere aandoeningen dan DT/AF,
moeten deze al aan het ontvangen zijn vóór de gedocumenteerde (inclusiecriteria
2) DT/AF progressieve ziekte, en gebruiken een stabiele dosis gedurende ten
minsten 28 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling
8. Deelnemer heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
prestatiestatus 2 bij de screening (zie paragraaf 10.7 voor de
ECOG-prestatiestatusschaal).
9. De deelnemer heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals
gedefinieerd door de volgende screening laboratoriumwaarden:
a. Absolute neutrofiel telling => 1500 cellen/µL;
b. Bloedplaatjes => 100.000µL;
c. Hemoglobine => 9 g/dL;
d. Totaal bilirubine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerde
bilirubine >1,5 x ULN) is aanvaardbaar als bilirubine gefractioneerd is en
directe bilirubine <35%);
e. Aspartaat aminotransferase (AST) (serumglutamino-oxaloacetisch
transaminase)/alanine aminotransferase (ALT)(serumglutamaat pyruvaat
transaminase) <= 2 x ULN; en
f. Serumcreatinine <= 1,5 x ULN, of indien creatinine >1,5 x ULN de dan
berekende creatinine vrijgave moet => 60 mL/min bedragen (met behulp van de
Cockcroft-Gault formule).
10. Deelnemer kan tabletten inslikken en heeft geen gastro-intestinale
aandoeningen die van invloed zijn op absorptie.
11. Mannelijk of Vrouwelijk
Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen of vrouwen moet in
overeenstemming zijn met de lokale regelgeving betreffende de
anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische studies.
a. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking om deel te nemen als zij instemmen
met het volgende tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90
dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling:
- Afzien van het preserveren of doneren van sperma
PLUS ook:
- Zich onthouden van geslachtsgemeenschap, dit als hun voorkeurs- en
gebruikelijke levensstijl (standvastig abstinent op lange termijn) is en ermee
in te stemmen abstinent te blijven;
OF
- Moet instemmen met gebruik van een mannencondoom bij het hebben van
geslachtsgemeenschap met vrouwen die potentieel kinderen kan krijgen (WOCBP).
Een extra methode van anticonceptie, zoals beschreven onder 10.4, moet gebruikt
worden door de vrouwelijke partner, als zij potentieel kinderen kan krijgen.
Zie Paragraaf 10.4 voor de definitie van WOCBP.
b. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden
van toepassing is:
- Is vrouw die potentieel geen kinderen kan krijgen (niet WOCBP);
OF
- Is een vrouw die potentieel kinderen kan krijgen (WOCBP) maar zich onthoudt
van geslachtsgemeenschap of gebruikt 1 zeer effectieve anticonceptiemethode
zoals beschreven in paragraaf 10.4, tijdens de behandelingsperiode en tot en
met 6 maanden na de laatste dosis van de actieve studiebehandeling. Een tweede
methode van anticonceptie is vereist als de deelnemer hormonale anticonceptie
gebruikt, aangezien gelijktijdige toediening met nirogacestat de
plasmaconcentraties van hormonale anticonceptie kan veranderen, wat kan leiden
tot een verminderde werkzaamheid. Daarnaast, stemt de deelnemer ermee in geen
eicellen (ovum, oöcyt) te bewaren of doneren ten behoeve van reproductie
tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste
dosis van de actieve studie behandeling. De onderzoeker moet de effectiviteit
van de anticonceptiemethode in relatie tot de eerste dosis van de
studiebehandeling evalueren.
- Een WOCBP moet een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben bij de
screening en een negatieve urine zwangerschapstest resultaat bij het
aanvangsbezoek voorafgaand aan de eerste dosis van studie behandeling.
- De onderzoeker is verantwoordelijk voor de beoordeling van de medische
geschiedenis, de menstruatiegeschiedenis, en recente seksuele activiteit om het
risico op includeren van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te
verminderen.
12. In staat zijn tot het geven van ondertekende geïnformeerde toestemming
zoals beschreven in paragraaf 10.1.3, waaronder de naleving van de vermelde
eisen en beperkingen welke staan in het proefpersoneninformatie en
-toestemmingsformulier (PIF) en in dit protocol.

1. Deelnemer heeft malabsorptiesyndroom of reeds bestaande gastro-intestinale
condities die de absorptie van nirogacestat kunnen belemmeren (e.g.
maagomleiding, maagband of andere maag gerelateerde procedures die absorptie
kan veranderen); toediening van nirogacestat via nasogastrische sonde of
gastrostomie is niet toegestaan.
2. De deelnemer heeft in 6 maanden voor het ondertekenen van de geïnformeerde
toestemming een van het volgende ervaren:
• klinisch significante hartziekte (New York Heart Association Class III of
IV);
• myocardinfarct;
• ernstige/onstabiele angina;
• coronaire/perifere slagader bypass graft;
• symptomatisch congestief hartfalen;
• cerebrovasculair incident;
• voorbijgaande ischemische aanval;
• of symptomatische longembolie.
3. Deelnemer heeft een abnormaal QT-interval gecorrigeerd met de formule van
Fridericia (>450 msec voor mannelijke deelnemers, >470 msec voor vrouwelijke
deelnemers, of >480 msec voor deelnemers met bundeltakblok) na correctie van de
elektrolyten (drievoudige ECG-waarden, gedaan ongeveer 2-3 minuten uit elkaar
en gemiddeld) bij de screening.
4. De deelnemer gebruikt gelijktijdig geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
het QT/QTcF-interval verlengen, waaronder klasse Ia (bijv. kinidine,
procaïnamide, disopromide) en klasse III (bijv. dofetilide, ibutilide, sotalol)
antiaritmica, op het moment van geïnformeerde toestemming afnemen.
Niet-antiaritmische medicijnen die het QT/QTcF interval kunnen verlengen zijn
toegestaan mits de deelnemer geen extra risicofactoren heeft voor Torsades de
Pointes (TdP).
5. Deelnemer heeft een aangeboren lang-QT-syndroom.
6. Deelnemer heeft een geschiedenis van extra risico*s voor torsades de pointes
(TdP) (bijv., hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom)
7. De deelnemer heeft lymfomen, leukemie of enige maligniteit gehad in de
afgelopen 5 jaar, op het moment van geïnformeerde toestemming, behalve voor
lokale terugkerende kanker welke een curatieve behandeling heeft ondergaan
(bijv., weggesneden basale of plaveiselcel huidkanker, oppervlakkige
blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst) zonder
aanwijzingen van metastatische aandoeningen gedurende 3 jaar op het moment van
geïnformeerde toestemming.
8. Deelnemer heeft huidige of chronische voorgeschiedenis van leveraandoeningen
of reeds bekende lever- of biliaire afwijkingen (behalve voor het syndroom van
Gilbert of asymptomatische galstenen).
9. Deelnemer die een therapie met GS-remmers of anti-notch antilichaamstherapie
heeft ontvangen of ontvangt.
10. Deelnemer gebruikt een behandeling voor DT/AF inclusief tyrosine kinase
remmer (TKIs), NSAIDs (chronisch dagelijks gebruik) of een
onderzoeksbehandeling 28 dagen (of 5 halveringstijden, naargelang welke langste
is) voor de eerste dosis van studiebehandeling.
OF
Deelnemer is begonnen aan enige therapie voor DT/AF na de gedocumenteerde DT/AF
progressieve ziekte (inclusie criteria 2)
11. Deelnemer gebruikt momenteel of anticipeert het gebruik van
voedingsmiddelen of geneesmiddelen die bekend zijn als sterke/matige cytochroom
P450 3A4 (CYP3A4) remmers of sterke CYP3A4 inductors binnen 14 dagen voor de
eerste dosis van de studiebehandeling.
12. Deelnemer is momenteel geregistreerd of was geregistreerd, binnen 28 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, in een andere klinische
studie met enig onderzoeksgeneesmiddel of -hulpmiddel. Deelname aan
observationele studies kan worden toegestaan met voorafgaande goedkeuring van
de medische monitor/opdrachtgever.
13. Deelnemer heeft een positieve uitslag van een humaan immunodeficiëntievirus
antilichaam test.
14. Deelnemer heeft een aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen bij
screening.
15. Deelnemer heeft een positief Hepatitis C antilichaam of Hepatitis C
ribonucleïnezuur (RNA) test resultaat bij de screening of binnen 3 maanden voor
aanvang van de studiebehandeling.
16. Deelnemer is niet in staat om MRI te tolereren of voor wie MRI
gecontra-indiceerd is.
17. Deelnemer met actieve of chronische infectie tijdens de geïnformeerde
toestemming en tijdens de screening periode.
18. Deelnemer heeft andere ernstige acute of chronisch medische of
psychiatrische problemen ondervonden. Waaronder recente (binnen 1 jaar voor de
ondertekening van de geïnformeerde toestemming) of actieve zelfmoordneigingen,
ideatie of gedrag. Of de deelnemer heeft een laboratoriumafwijking die risico
aan studiedeelname of de toediening van studiebehandeling kan verhogen, of met
de interpretatie van de studieresultaten kan interfereren. Of de deelnemer zou
naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt voor deelname aan deze studie.
19. Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor
één van de excipiënten van nirogacestat of placebo (tabel 2).
20. Deelnemer is niet in staat om te voldoen aan de studie gerelateerde
procedures (waaronder, maar niet beperkt tot de voltooiing van elektronische
patiënte rapportage (ePRO's), of de ePRO's vragenlijsten zijn niet beschikbaar
in de voorkeurstaal van de deelnemer)