Doelstellingen voor zowel de Behandelingsperiode en Verlengingsperiode: Primair doelstellingen: - Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van het studie medicijn bij patienten met spinale musculaire atrofie (SMA) die zich op latere leeftijd…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen, congenitaal
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen, congenitaal
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
Cohort 1 (Ambulante Type 3-patiënten)
Primair eindpunt voor de werkzaamheid:
- Verandering ten opzichte van baseline in de RHS totale score op dag 364
(bezoek 15)
Cohort 2 (Type 2- en niet ambulante Type 3-patiënten) en Cohort 3 (Type 2
patiënten)
Primair eindpunt voor de werkzaamheid:
- Verandering ten opzichte van baseline in HFMSE totale score op dag 364
(bezoek 15)
Veiligheid: De veiligheid wordt beoordeeld op basis van optreden van of
veranderingen in de volgende parameters:
- Treatment-emergent adverse events (TEAE's) en SAE's
- Vitale functies, waaronder bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur en
ademhalingsfrequentie
- Lengte en gewicht
- Lichamelijk onderzoek
- Laboratorium onderzoeken (hematologie, serumchemie, bloedstolling,
urineonderzoek)
- 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)
- Gelijktijdige medicatie
Veiligheidsbeoordelingen kunnen worden herzien als er belangrijke
veiligheidssignalen voortkomen uit lopende klinische onderzoeken (waaronder dit
onderzoek).
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
Cohort 1 (Ambulante Type 3-patiënten)
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid:
- Verandering ten opzichten van baseline in de RHS totale score op andere
vooraf bepaalde tijdstippen
- Aandeel patiënten dat diverse mate van verandering bereikt in RHS-score ten
opzichte van baseline
- Verandering ten opzichte van baseline in 6 Minute Walk Test (6MWT)
- Verandering ten opzichte van baseline in 30 seconden van zitten naar staan
- Verandering ten opzichte van baseline in 10 meter lopen/rennen (van de RHS)
- Verandering ten opzichte van baseline in geklokt overeind komen van de grond
(van de RHS)
Tertiaire eindpunten:
- Verandering ten opzichte van baseline in Pediatric Evaluation of Disability
Inventory Computer Adaptive Test (PEDI CAT)
- Verandering ten opzichte van baseline in Patient-reported Outcomes
Measurement Information System (PROMIS) Vermoeidheid Vragenlijst
Cohort 2 (Type 2- en niet ambulante Type 3-patiënten) en Cohort 3 (Type 2
patiënten):
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid:
- Verandering ten opzichten van baseline in HFMSE totale score op andere vooraf
bepaalde tijdstippen
- Aandeel patienten dat diverse mate van verandering bereikt in HFMSE-score ten
opzichte van baseline
- Verandering ten opzichte van baseline in Revised Upper Limb Module (RULM)
totale score
- Verandering ten opzichte van baseline in aantal bereikte WGO-mijlpalen met
betrekking tot motorische ontwikkeling
- Aandeel patienten dat diverse maten van verandering bereikt in RULM-score ten
opzichte van baseline
- Aandeel patienten dat een nieuwe WGO-mijlpaal met betrekking tot de
motorische ontwikkeling bereikt in verhouding tot baseline
Tertiaire eindpunten:
- Verandering ten opzichte van baseline in tijd tot beperking op Endurance
Shuttle Nine Hole Peg Test (ESNHPT) of Endurance Shuttle Box and Block Test
(ESBBT)
- Verandering ten opzichte van baseline in PEDI-CAT
- Verandering ten opzichte van baseline in PROMIS Vermoeidheid Vragenlijst
Aanvullend tertiair eindpunt voor Cohort 3 (Type 2 patiënten):
- Tijd tot therapeutisch effect (omschreven in het Statistische Analyseplan
[SAP]) zoals vergeleken tussen groepen met lage en hoge dosis van het studie
medicijn
Achtergrond van het onderzoek
Spinale Musculaire Atrofie (SMA) (op latere leeftijd) is een erfelijke
aandoening aan de motor zenuwen (de zenuwen die signalen van het brein naar de
spieren sturen) wat spierverzwakking veroorzaakt. Het studie medicijn wordt
momenteel ontwikkelt met als doelstelling het behandelen van ziektes
gerelateerd aan musculaire atrofie. Musculaire atrofie is een conditie welke
leidt tot kleinere en zwakkere spieren dan normaal, zoals in SMA. Er zijn
momenteel geen goedgekeurde spiergerichte therapieën voor de behandeling van
SMA.
Het studie medicijn is een proteine welke in werking treed op een spier
proteine genaamd myostatin. Myostatin is een van de factoren die de grootte en
het functioneren van spieren controleert. Resultaten van dierproeven laten zien
dat het studie medicijn mogelijkerwijs myostatin blokt en dat spieren groter en
groter kunnen groeien. Door het studie medicijn nam de grootte van spieren toe
in gezonde muizen, ratten en apen. Tijdens twee dierproeven op muizen met SMA,
leidde de behandeling met het studie medicijn tot een toename in spiergrootte
en kracht. Deze resultaten laten zien dat het studie medicijn potentieel kan
hebben voor het behandelen van musculaire atrofische aandoeningen zoals SMA in
mensen.
SRK-015 is niet toegediend aan kinderen voorafgaand aan dit onderzoek. Het is
ook niet toegediend aan kinderen of volwassen met SMA voorafgaand aan dit
onderzoek.
Doel van het onderzoek
Doelstellingen voor zowel de Behandelingsperiode en Verlengingsperiode:
Primair doelstellingen:
- Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van het studie medicijn bij
patienten met spinale musculaire atrofie (SMA) die zich op latere leeftijd
voordoet (bijv. Type 2 en Type 3)
- Beoordelen van de werkzaamheid van het studie medicijn door veranderingen in
uitkomstmaten van motorisch functioneren te beoordelen in 3 verschillende
vooraf gedefineerde cohorten
Secundaire doelstellingen:
- Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van het studie medicijn
- Evalueren van de farmacodynamische (PD) effecten van het studie medicijn
- Evalueren van de tijd tot therapeutisch effect tussen lage en hoge dosis het
studie medicijn in een vooraf gedefinieerd cohort (Cohort 3)
- Evalueren van de immunogeniciteit van het studie medicijn
- Evalueren van het effect van het studie medicijn op kwaliteit van leven
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek wordt uitgevoerd in ongeveer 20 onderzoekscentra in Verenigde
Staten en Europa ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van het
studie medicijn bij SMA-patienten bij wie de ziekte zich op latere leeftijd
voordoet (bijv. SMA-patienten Type 2 en Type 3) van 2 t/m 21 jaar. Patienten
kunnen het studie medicijn bovenop een goedgekeurde SMA-behandeling ontvangen
of kunnen het als monotherapie ontvangen. Ongeveer 55 mannelijke en vrouwelijke
patienten met SMA die zich op latere leeftijd voordoet, worden opgenomen in 3
aparte parallelle subpopulaties die hierna worden omschreven als cohorten. De
patienten ontvangen gedurende de 52-weekse Behandelperiode elke 4 weken het
studie medicijn, waarbij de patienten in Cohort 1 en 2 direct een hoge dosis
(20 mg/kg) van het studie medicijn krijgen toegewezen. De patienten in Cohort 3
krijgen gerandomiseerd 1:1 dubbelblind tussen lage dosis (2 mg/kg) en hoge
dosis (20 mg/kg) van het studie medicijn toegewezen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandelingsperiode: Een hoge dosis van het studie medicijn is 20 mg/kg en een lage dosis van het studie medicijn is 2 mg/kg. De doses worden verdund in normale zoutoplossing en IV toegediend in het tijdsvenster van 2 uur + 10 minuten. Als er na de eerste twee doses voor een patiënt geen acute reacties zijn en als de onderzoeker vaststelt dat het veilig is, kan de infusieduur worden gewijzigd naar minder dan twee uur maar niet korter dan 1 uur. De totale onderzoeksdeelname (zonder deelname aan de verlengingsperiode A) bestaat voor een individuele patiënt uit ongeveer 4 weken screening, 52 weken behandeling en 12 weken follow-up na de behandeling. Wat resulteert in een totale duur van ongeveer 68 weken (ongeveer 16 maanden). Verlengingsperiode A: De patiënt krijgt het studie medicijn doormiddel van IV toegediend op dezelfde wijze hoe hij/zij het studie medicijn gedurende hem/haar deelname in de Behandelingsperiode heeft gekregen. De totale onderzoeksdeelname voor een patiënt die zowel de behandeling- als verlengingsperiode A voltooit bestaat uit ongeveer 4 weken screening, 104 weken uit studiebezoeken en 12 weken uit veiligheid follow-up wat neerkomt op een totale duur van ongeveer 120 weken (ongeveer 28 maanden) Verlengingsperiode B: De patiënt krijgt het studie medicijn doormiddel van IV toegediend op dezelfde wijze hoe hij/zij het studie medicijn gedurende hem/haar deelname in de Verleningsperiode A heeft gekregen. De totale onderzoeksdeelname voor een patiënt dat zowel de behandeling- als verlengingsperiode A en B voltooit bestaat uit ongeveer 4 weken screening, 156 weken uit studiebezoeken en 12 weken uit veiligheid follow-up wat neerkomt op een totale duur van ongeveer 172 weken (ongeveer 40 maanden). Verlengingsperiode C: De patiënt krijgt het studie medicijn doormiddel van IV toegediend op dezelfde wijze hoe hij/zij het studie medicijn gedurende hem/haar deelname in de Verleningsperiode B heeft gekregen. De totale onderzoeksdeelname voor een patiënt dat zowel de behandeling- als verlengingsperiode A, B en C voltooit bestaat uit ongeveer 4 weken screening, 208 weken uit studiebezoeken en 12 weken uit veiligheid follow-up wat neerkomt op een totale duur van ongeveer 224 weken (ongeveer 52 maanden).
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan deze studie (zonder deelname aan de verlengingsperiode A, B en C)
zal ongeveer 16 maanden voortduren. De totale duur van studiedeelname inclusief
alle verlengingsperiodes (A, B en C) zal ongeveer 52 maanden zijn. Tijdens deze
studie worden de volgende procedures uitgevoerd:
Fysieke controle, vitale functies controle (waaronder hartslag, bloeddruk,
temperatuur, ademhaling), ECG, verscheidene motorieke functie testen, voltooien
van vragenlijsten, bloed en urine testen (o.a. zwangerschapstest wanneer
toepasselijk), en behandeling met het studie medicijn.
Gevolgen van deze procedures kunnen als volgt zijn:
Wanneer bloedmonsters genomen worden kan de patient pijn of lichthoofdigheid
ervaren. Extra bloeden, tijdelijk ongemak, blauwe plekken en infecties
(zeldzaam) kunnen voorkomen wanneer bloed wordt afgenomen. Tijdens een ECG
kunnen patienten tijdelijk ongemak ervaren (e.g. trekken aan haar/huid tijdens
het verwijderen van de sensoren), ook kan minimale huidirritatie ontstaan van
de ECG stickers\' kleefstof. Aangaande de testen van motoriek functioneren is
er een risico dat patienten kunnen (om)vallen wanneer zij de aangegeven
oefeningen proberen uit te voeren. Aangaande het studie medicijn, 58 patiënten
hebben het studie medicijn ontvangen tijdens een voorgaande klinische trial. De
meeste voorkomende bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen waren
hoofdpijn (26%), pyrexie (griep, 25%), bijholteontsteking (22%), nasofaryngitis
(gewone verkoudheid, 22%), hoesten (22%), braken (16%), uitslag (16%),
misselijkheid (14%), vallen (14%), scoliose (12%), verstopte neus (10%) en
duizeligheid (10%). De meeste bijwerkingen werden als mild of matig van ernst
beschouwd.
Publiek
Binney Street, 3rd Floor 301
Cambridge, MA 02142
US
Wetenschappelijk
Binney Street, 3rd Floor 301
Cambridge, MA 02142
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd 5 t/m 21 jaar op het moment van screening voor Cohort 1 en 2;
leeftijd 2 jaar op het moment van screening voor Cohort 3
2. Geschatte levensverwachting >2 jaar vanaf screening
3. Toestemmingsformulier ondertekend door de patient als de patient wettelijk
volwassen is. Als de patient wettelijk minderjarig is, toestemmingsformulier
ondertekend door de ouder of wettelijke voogd van de patient en mondelinge of
schriftelijke verkregen instemming van de patient, indien van toepassing en in
overeenstemming met de regels en wettelijke vereisten van de deelnemende locatie
4. Gedocumenteerde diagnose van 5q SMA
5. Gediagnosticeerd als SMA die zich voordoet op latere leeftijd (bijv. Type 2
of Type 3) voorafgaand aan het ontvangen van een behandeling met therapie die
is goedgekeurd voor SMA
6. Niet ambulante patienten moeten in staat zijn zonder hulp te zitten (ten
minste 10 seconden rechtop zitten met hoofd overeind; geen armen of handen
gebruiken om lichaam in evenwicht te houden of houding te ondersteunen) volgens
de definitie van motorische mijlpalen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO)
bij screening. Patienten die nooit in staat zijn geweest zonder hulp te lopen,
worden geclassificeerd als Type 2. Patienten die vroeger in staat zijn geweest
zonder hulp te lopen, worden geclassificeerd als Type 3
7. Ambulante patienten moeten in staat zijn zonder hulpmiddelen of orthesen 10
meter te lopen bij screening.
8. Voor Cohort 1, Revised Hammersmith Scale (RHS)-score niet hoger dan 63 bij
screening
9. Voor Cohort 2 en 3, Hammersmith Functional Motor Scale Expanded
(HFMSE)-score niet lager dan 10 bij screening
10. Dezelfde SMA-achtergrondtherapie ontvangen (bijv. een goedgekeurde survival
motor neuron (SMN)-opregulatietherapie zoals nusinersen, of geen SMA-therapie)
gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening en naar verwachting
diezelfde therapie voor de gehele duur van het onderzoek blijven ontvangen a.
Als de patient de SMN-opregulatietherapie nusinersen ontvangt, moet hij/zij het
oplaadregime hebben voltooid en aan de onderhoudsdosering zijn begonnen (d.w.z.
ten minste een onderhoudsdosis hebben voltooid) waarbij ten minste 4 weken na
de eerste onderhoudsdosis zijn verstreken voorafgaand aan screening
11. Voedingsstatus stabiel in de afgelopen 6 maanden en naar verwachting
stabiel voor de gehele duur van het onderzoek
12. Geen fysieke beperkingen hebben die de patient ervan zouden weerhouden
tijdens de duur van het onderzoek uitkomstmetingen voor motorisch functioneren
te ondergaan
13. In staat om onderzoeksmiddelinfusies te ontvangen en bloedmonsters te
verstrekken met behulp van een perifeer intraveneus (IV) of een langdurig
IV-hulpmiddel dat bij de patient is geplaatst om redenen die onafhankelijk zijn
van het onderzoek (d.w.z. voor andere medische zorg en niet om SRK-015 in het
onderzoek te ontvangen), voor de gehele duur van het onderzoek
14. In staat om aan de vereisten van het protocol te voldoen, waaronder naar
het onderzoekscentrum reizen en alle onderzoeksprocedures en onderzoeksbezoeken
voltooien
15. Voor patienten van wie wordt verwacht dat ze tegen het einde van het
onderzoek volgroeid zijn op het gebied van voortplanting, naleving van
onderzoeksspecifieke anticonceptievereisten
a. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten bij screening een
negatieve zwangerschapstest hebben en ermee instemmen om zeer effectieve
anticonceptiemethodes te gebruiken
(faalpercentage van 1% of minder per jaar indien consequent en correct
gebruikt) voor de duur van het onderzoek en gedurende 18 weken na de laatste
dosis onderzoeksmiddel. Effective
anticonceptiemethodes zijn beperkt tot combineerde (oestrogeen- en
progestageen houdende) hormonale anticonceptie geassocieerd met de remming van
de ovulatie (oraal,
intravaginaal, transdermaal), alleen progestageen hormonale anticonceptie
geassocieerd met de remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar,
implanteerbaar), intra-uterien apparaat
(spiraaltje), hormoonafgevend intra-uterien systeem (IUS), bilaterale
tubaligatie, gesteriliseerde partner of seksuele onthouding. In de context van
deze richtlijn wordt seksuele onthouding alleen als een zeer
effective methode beschouwd als deze wordt definieert als het afzien van
heteroseksuele activiteit gedurende de gehele risico periode verbonden aan
studiebehandelingen. De betrouwbaarheid van
seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van
het klinisch onderzoek en de voorkeurs- en levensstijl van de patient.
b. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die kinderen kunnen
krijgen, moeten zich van geslachtsverkeer onthouden of ermee instemmen om een
condoom met of zonder
zaaddodend middel te gebruiken voor de duur van het onderzoek en
gedurende 18 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Gebruik van tracheostomie met positieve druk
2. Dagelijks gebruik van chronische niet invasieve beademingsapparatuur overdag
gedurende >16 uur in de 2 weken voorafgaand aan toediening, of naar verwachting
regelmatig overdag dergelijke beademing ontvangen, chronisch tijdens de duur
van het onderzoek
3. Een acute of comorbide aandoening die het welzijn van de patient verstoort
binnen 14 dagen na screening, met inbegrip van actieve systemische infectie, de
noodzaak van acute behandeling of klinische observatie om wat voor reden dan ook
4. Ernstige scoliose en/of contracturen bij screening. Op basis van klinisch
oordeel moeten eventueel aanwezige scoliose of contracturen over de afgelopen 6
maanden stabiel zijn, naar verwachting stabiel zijn voor de duur van het
onderzoek en de patient er niet van weerhouden om te worden beoordeeld op
eventuele functionele uitkomstmaten voor de gehele duur van het onderzoek.
5. Zwangere of borstvoeding gevende vrouw
6. Ingrijpende orthopedische of andere interventionele procedure, waaronder
ruggengraat- of heupoperatie, die het vermogen van de patient om te worden
beoordeeld op eventuele functionele uitkomstmaten potentieel aanzienlijk
beperkt, binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, of naar verwachting voor
de duur van het onderzoek
7. Voorgeschiedenis van een overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal
antilichaam (mAb) of recombinant eiwit dat een Fc-domein draagt (zoals een
oplosbare receptor-Fc-fusieproteine), SRK-015, of hulpstoffen van SRK-015.
8. Gebruik van systemische corticosteroiden binnen 60 dagen voorafgaand aan
screening. Topische en inhalatiesteroiden zijn toegestaan.
9. Behandeling met experimentele geneesmiddelen binnen 3 maanden of 5
halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langste is, voorafgaand aan screening
10. Gebruik van therapieen met potentieel significante spiereffecten (zoals
androgenen, insulineachtige groeifactor, groeihormoon, systemische beta
agonist, botulinetoxine of spierverslappers of spierversterkende supplementen)
of potentiële significante neuromusculaire (zoals acetylcholine-esterase
remmers) die geen goedgekeurde SMN up-regulator therapie zijn), behalve de
goedgekeurde SMN up-regulator therapieën, binnen 60 dagen voorafgaand aan
screening
11. Het gebruik van valproinezuur binnen 60 dagen voorafgaand aan screening.
12. Patiënt heeft een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker,
de veiligheid of naleving kan belemmeren, de patiënt ervan zou weerhouden het
onderzoek met succes te voltooien of de interpretatie van de resultaten zou
verstoren
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-004383-65-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03921528 |
| CCMO | NL69360.041.19 |