Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

1. Mannen of vrouwen van 16 tot en met 80 jaar ten tijde van het geven van
instemming/toestemming. Insluiting van deelnemers <18 jaar dient alleen te
worden uitgevoerd als dit in overeenstemming is met de lokale wet- en
regelgeving.
2. In staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of in te stemmen
en in staat te voldoen aan het onderzoeksschema van het protocol.
3. Ten minste 3 maanden voorafgaand aan de keuring gediagnosticeerd zijn met CU
bevestigd middels endoscopisch en histologisch bewijs.
4. Actieve CU bevestigd door middel van endoscopie waarbij * 10 cm van het
rectum is aangedaan. Onderzoeksdeelnemers die bij baseline alleen proctitis
hebben die voldoen aan de andere geschiktheidscriteria voor opname, inclusief
de endoscopische en rectale bloedingscriteria voor matige tot ernstige ziekten,
zal worden beperkt tot 15% van het totaal aantal onderzoeksdeelnemers.
5. Matig tot ernstig actieve CU, gedefinieerd als een gemodificeerde Mayo-score
(MMS) van 4 tot 9, waaronder een endoscopische score (ES) * 2 en een score voor
rectale bloeding (RB-score) * 1.
6. Heeft een controle-colonoscopie ondergaan binnen 12 maanden vóór de
baseline. Onderzoeksdeelnemers zonder controle-colonoscopie in de voorafgaande
12 maanden krijgen een colonoscopie bij de keuring (d.w.z. in plaats van de
proctosigmoïdoscopie bij de keuring).
7. Aantoonbare onvoldoende respons op, verlies van respons op of intolerantie
voor ten minste 1 van de volgende therapieën:
a. Corticosteroïden
b. Thiopurines
Biologische therapie of behandeling met JAK-remmer
a. Antilichamen tegen tumornecrosefactor-alfa (TNF-*)
b. Anti integrine-antilichamen
c. Anti Interleukin 12/23 antilichamen (bijv. Ustekinumab)
d. JAK-remmers
Gelijktijdige behandeling:
8. Onderzoeksdeelnemers mogen een therapeutische dosis van de volgende
geneesmiddelen gebruiken:
* Orale 5 aminosalicylzuurverbindingen op voorwaarde dat de dosis stabiel is
geweest gedurende * 2 weken direct voorafgaand aan de randomisatie.
* Orale corticosteroïdentherapie (prednison in een stabiele dosis van * 20
mg/dag, budesonide in een stabiele dosis van * 9 mg/dag of een soortgelijke
steroïde) op voorwaarde dat de dosis stabiel is geweest gedurende * 4 weken
direct voorafgaand aan het endoscopisch onderzoek bij de keuring.
* Het gebruik van immunosuppressieve middelen zoals orale azathioprine of 6
mercaptopurine moet worden gestaakt * 2 weken voorafgaand aan de randomisatie.
* Probiotica (bijv. Culturelle®, Saccharomyces boulardii) op voorwaarde dat de
dosis stabiel is geweest gedurende de 2 weken direct voorafgaand aan de
randomisatie
Indien recent is gestopt met het gebruik van orale 5 aminosalicylzuur of
corticosteroïden, moet dit ten minste 2 weken voorafgaand aan de endoscopie
waaruit de baseline-MMS wordt bepaald, zijn gebeurd.
9. Adequate hematologische functie gedefinieerd door het aantal witte
bloedcellen * 3,5 × 109 / L met absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 1,5 × 109
/ L, aantal lymfocyten * 0,8 x 109 / L, aantal bloedplaatjes * 100 × 109 / L,
en hemoglobine * 8 g / dL
10. Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totale bilirubinewaarde * 1,5 x
de bovengrens van normaal (ULN) -bereik en aspartaataminotransferase (AST) en
alanine-aminotransferase (ALT) -niveaus * 2,0 x ULN. Personen met een
geïsoleerd totaal bilirubine en normale AST en ALT gediagnosticeerd met het
Gilbert-syndroom kunnen deelnemen
11. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid * 30 ml / min / 1,73 m2 volgens de CKD epidemiologie
samenwerking vergelijking bij screening
12. Vrouwen moeten voldoen aan a of b van de volgende criteria en mannen moeten
voldoen aan criterium c om in aanmerking te komen voor de studie:
a. Een vrouw die niet zwanger kan worden, moet voldoen aan 1 van de volgende:
- Postmenopauzaal, gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden
zonder een alternatieve medische oorzaak;
- Permanente sterilisatieprocedure, zoals hysterectomie, bilaterale
salpingectomie of bilaterale oöforectomie.
b. Een niet-zwangere vrouw die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het
gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de behandeling en
gedurende 30 dagen na de behandeling die een faal ratio van minder dan 1% per
jaar kan bereiken bij consequent en correct gebruik. De volgende worden
beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden:
- Gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie
geassocieerd met remming van de eisprong, die oraal, intravaginaal of
transdermaal kan zijn
- Progestogeen-alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de
eisprong, die oraal, geïnjecteerd of geïmplanteerd kan zijn
- Intra-uterien apparaat (IUD)
- Intra-uterien hormoonafgevend systeem
- Bilaterale eileidersafsluiting
- Vasectomized partner, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner
is van de WOCBP-proefpersoon en dat de vasectomized partner een medische
beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen.
- Seksuele onthouding. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden
beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en
gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding is niet
acceptabel.
c. Een mannelijke proefpersoon met eein zwangere of niet-zwangere
vrouwelijke partner die zwanger kan worden moet ermee akkoord gaan condooms te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na de behandeling

1. Ernstige uitgebreide colitis, wat blijkt uit:
* Het oordeel van de arts dat de onderzoeksdeelnemer waarschijnlijk binnen 12
weken na de randomisatie in het ziekenhuis moet worden opgenomen voor medische
zorg of chirurgische ingrepen van welke aard dan ook voor CU.
* Huidige aanwijzingen voor fulminante colitis, toxische megacolon of recente
voorgeschiedenis (in de voorafgaande 6 maanden) van toxische megacolon, of
darmperforatie.
* Eerdere totale of subtotale colectomie.
2. Diagnose van de ziekte van Crohn of onbepaalde colitis ('indeterminate
colitis') of de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een fistel die past bij de
ziekte van Crohn.
3. Diagnose van microscopische colitis, ischemische colitis of infectieuze
colitis.
4. Ziekenhuisopname vanwege verergering van CU waarvoor intraveneuze (i.v.)
steroïden nodig zijn, binnen 12 weken vóór de keuring.
5. Positieve test of ontlastingskweek op pathogenen of positieve test op
Clostridioides difficile-toxine bij de keuring.
6. Zwangerschap, borstvoeding geven of een positieve uitslag voor * hCG in
serum gemeten tijdens de keuring.
7. Klinisch relevante neurologische, endocriene, metabole, psychiatrische
ziekte, cognitieve stoornis, alcohol-/drugs- misbruik/afhankelijkheid of andere
belangrijke systemische ziekten die de uitvoering van het protocol of de
interpretatie van het onderzoek bemoeilijken of risico zouden opleveren voor de
onderzoeksdeelnemer.
8. Heeft een van de volgende aandoeningen of ontvangt behandelingen
die de cardiovasculaire functie kunnen beïnvloeden:
Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte/voorbijgaande ischemische
aanval, gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname vereist is of
klasse III/IV hartfalen *6 maanden voorafgaand aan of tijdens de
screeningperiode
Voorgeschiedenis of aanwezigheid van:
Tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok, sick-sinus syndroom of
perioden van asystolie gedurende> 3 seconden zonder een functionele pacemaker
Voorgeschiedenis of aanwezigheid van terugkerende symptomatische bradycardie of
terugkerende cardiogene syncope
Screening of W0/dag 1 voor de randomisatie vitale functies met een hartslag <50
hsm OF systolische bloeddruk <90 mm Hg OF diastolische bloeddruk <55 mm Hg
Screening en prerandomisatie-ECG op W0/dag 1 met PR-interval> 200 ms of
Fridericia's gecorrigeerde QT-interval * 450 ms bij mannen of * 470 ms bij
vrouwen
Start, stop, verandering of geplande verandering in de dosering van
antiaritmica (klasse I tot IV) *1 week na screening of binnen 1 week voor of na
randomisatie
9. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) of geforceerde vitale
capaciteit (FVC) < 70% van de voorspelde waarden en FEV1/FVC-ratio < 0,70 bij
de keuring.
10. Ongecontroleerde diabetes zoals bepaald door hemoglobine A1c (HbA1c) >9%
bij screening, of patiënten met diabetes met significante comorbide
aandoeningen zoals retinopathie
11. Voorgeschiedenis van macula-oedeem of retinopathie
12. Voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc), voorgeschiedenis van
onbehandelde of onvoldoende behandelde latente tbc-infectie, actieve of latente
tbc-infectie bij screening
13. Klinisch significante actieve infectie * 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie die IV-medicatie * 14 dagen voorafgaand aan randomisatie nodig had
of die kan verergeren
14. Heeft HIV /verworven immuundeficiëntiesyndroom of test positief op
HIV-antilichamen
15. Heeft een acute of chronische hep B-infectie of test positief op hepatitis
B-virus bij screening (detecteerbaar HBV-DNA of positief voor hep B-oppervlakte
antigenor-negatief voor HBsAg en positief voor antihepatitis B-kernantilichaam
in combinatie met detecteerbaar HBV-DNA, of detecteerbaar HBV-DNA)
16. Heeft huidige hep C-infectie of test positief voor hep C-virus (HCV)
17. Voorgeschiedenis van een opportunistische infectie of voorgeschiedenis van
verspreide herpes simplex of verspreide herpes zoster
18. Geschiedenis van of momenteel actieve primaire of secundaire
immunodeficiëntie
19. Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar, met inbegrip van solide
tumoren en hematologische maligniteiten (behalve basale cellen en in situ
plaveiselcelcarcinomen van de huid die zijn weggesneden en verdwenen) of colon
mucosale dysplasie
20. Voorgeschiedenis van lymfoproliferatieve stoornis, lymfoom, leukemie,
myeloproliferatieve aandoening of multipel myeloom
21. Overgevoeligheid voor etrasimod of voor één van de hulpstoffen of voor
placebo-verbindingen
22. Voorafgaande behandeling met S1P-receptormodulators
23. Behandeling met een biologisch middel *8 weken of binnen 5
eliminatiehalfwaardetijden voor een kleinmoleculair middel, en detecteerbaar
medicijnniveau voorafgaand aan randomisatie
24. Behandeling met een onderzoekstherapie *3 maanden voorafgaand aan
randomisatie
25. Behandeling met * 3 biologische agentia of * 2 biologische geneesmiddelen
plus een JAK-remmer goedgekeurd voor de behandeling van UC
26. Behandeling met topische rectale 5-ASA, korteketenvetzuurememen of
steroïden *2 weken voor en tijdens screening
27. Behandeling met topische rectale geneeskunde (bijv. Chinese geneeskunde),
kruiden klysma's of zetpillen *2 weken voor randomisatie
28. Behandeling met methotrexaat *8 weken voor en tijdens screening of
cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF) *16 weken voor
en tijdens screening
29. Ontvangst van een levend vaccin *4 weken voorafgaand aan randomisatie
30. Eerdere behandeling met natalizumab
31. Eerdere behandeling met lymfocytenafbrekende therapieën
32. Eerdere behandeling met D-penicillamine, thalidomide, dimethyl fumaraat of
pyrimidinesyntheseremmers
33. Behandeling met IV-immunoglobuline of plasmaferese, *3 maanden voorafgaand
aan randomisatie
34. Chronisch gebruik van therapieën die het cytochroom P450 (CYP) 2C8- en
2C9-metabolisme en remmers van UGT1A7 matig / sterk remmen / induceren *4 weken
voorafgaand aan randomisatie