Bestudering van het effect van apotransferrine behandeling op de erythropoïese door analyse van hemoglobine levels en het aantal bloedtransfusies van beta-thalassemie patiënten intermedia. Het secundaire doel is het bestuderen van het effect van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
- Bloed- en lymfestelselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire efficacy parameter is de hematologische response gedefinieerd als
verandering van baseline van Hb in NTDβTI en TDβTI patiënten of een afname het
aantal RBC transfusies/week ten opzichte van baseline in TDβTI patiënten.
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire parameters zijn de toename van > 0.9 mmol/l (1.5 g/dl) in Hb in
NTDβTI en TDβTI patiënten en de reductie van tenminste 50% van het aantal rode
cel units getransfuseerd/week t.o.v. baseline in TDβTI. De farmacokinetiek van
transferrine, en veranderingen in het ijzer metabolisme door analyse van serum
ijzer, (non-transferrin bound iron (NTBI) and labile plasma iron (LPI levels)
(vrij ijzer), hepcidine, ferritine, soluble transferrine receptor (sTfR) and
transferrine verzadiging zullen bestudeerd worden. Oxidatieve stress zal
bepaald worden door meting plasma levels van advanced glycation end product
(AGEs) en het lipid peroxidation product malondialdehyde (MDA). Bovendien zal
het effect op markers van erythropoïese zoals reticulocyte count,
erythropoietine levels, RBC indices en milt grootte geanalyseerd worden. Alle
adverse events (aantal, type) zal bijgehouden worden op causaliteit, ernst,
uitkomst en verwachting.
Achtergrond van het onderzoek
Beta-thalassemie is een erfelijke aandoening die gekarakteriseerd wordt door
een verstoring van de aanmaak van de betaglobuline keten van hemoglobine.
Patiënten met beta-thalassemie intermedia lijden aan anemie door ineffectieve
erythropoïese, chronische hemolyse en extramedullaire erythropoïese met als
gevolg vergroting van de milt, en ijzerstapeling. Behandeling van Bbbth1/th1
muizen, een muismodel van beta-thalassemie, met humaan apotransferrine
verbeterde de verstoringen in ijzerhuishouding en rode bloed cel turnover.
Apotransferrine normaliseerde de concentraties labiel plasma ijzer, verhoogde
hepcidine expressie, normaliseerde de levensduur van de rode bloed cellen,
verhoogde hemoglobine productie en remde gelijktijdig de reticulocytose, de
erythropoietine concentratie and de vergroting van de milt.
Doel van het onderzoek
Bestudering van het effect van apotransferrine behandeling op de erythropoïese
door analyse van hemoglobine levels en het aantal bloedtransfusies van
beta-thalassemie patiënten intermedia. Het secundaire doel is het bestuderen
van het effect van de behandeling op de transferrine plasma levels, ijzer
metabolisme, oxidatieve stress, en erythropoïese. De veiligheid van de
behandeling zal ook bestudeerd worden.
Onderzoeksopzet
Een fase II prospectieve, open-label, non-controlled, single-centre trial
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten ontvangen een intraveneuze dosis van 340 mg/kg humaan apotransferrine elke twee weken gedurende 14 weken (NTDβTI) or 16 weeks (TDβTI).
Inschatting van belasting en risico
Niet-bloedtransfusie afhankelijke patiënten zullen acht maal met intraveneus
humaan apotransferrine behandeld worden elke 2 weken (totaal 16 weken).
Bloedtransfusie-afhankelijke patiënten zullen 2 apotransferine infusies extra
krijgen (totaal 20 weken).
De follow-up na de laatste infusie zal duren totdat de transferrine plasma
concentratie weer terug is op het niveau van voor de studie (totale studie
periode 16/20 weken + follow-up periode). Tijdens de studie zullen diverse
bloedafnames gedaan worden. Vóór elke infusie worden klinische chemie
parameters bepaald (inclusief transferrine levels, serum ijzer, ferritine, MDA,
en AGE) (1 x 5 ml) en hematologie variabelen (1x 6 ml). Bovendien, wordt er en
bloedafname gedaan (1x 3 ml) om sTfR, NTBI, LPI, hepcidine en erythroferrone te
bepalen. Serum ijzer, transferrin, NTBI en erythroferrone zullen na de laatste
infusie ook elke 2 weken gedaan worden totdat de transferrine concentratie
terug is naar normaal waarde. Bovendien wordt er een bloedmonster van 5 ml
genomen om erythropoietine te bepalen in NTDβTI patiënten.
Voor farmacokinetische analyse worden er na de derde infusie 5 keer een
bloedafname gedaan (1x 3.5 ml, 1x 3 ml) (direct na infusie, 2 uur, en 1, 4, en
7 dagen na het infuus). De patiënt zal tot 2 uur na het eind van deze infusie
in het ziekenhuis moeten blijven voor een bloedafname. Vóór de eerste
apotransferrine infusie worden twee bloedafnames gedaan voor virale veiligheid
(2 buizen van 3 ml), die worden opgeslagen bij -70 ºC op Sanquin voor eventuele
toekomstige virale testen.
Vitale functies worden gemeten vóór en direct na de infusie met apotransferrin.
Bij start en eind van de studie wordt er een MRI van de milt (indien niet
verwijderd) gedaant om de grootte te bepalen.
Patiënten kunnen direct voordeel hebben van de behandeling met humaan
apotransferrine. Er worden geen ernstige bijwerkingen verwacht, omdat
apotransferrine een normaal bestanddeel is van humaan plasma. Bovendien is in
eerdere klinische studies gebleken dat apotransferrine in hoge doseringen kan
worden toegediend zonder dat er bijwerkingen optraden.
Publiek
Plesmanlaan 125
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 125
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Niet-transfusie-afhankelijke β-thalassemie intermedia, gedefinieerd als
patiënten met microcytaire anemie in combinatie met een verhoogd HbA2 (> 2,5%)
en een hemoglobine concentratie <6,2 mmol / L, of transfusieafhankelijkeβ-
thalassemie behandeld met een regelmatige transfusie schema.
2. Leeftijd 18 jaar en ouder.
3 Adequate nier-en leverfunctie functies blijkend uit de volgende
laboratoriumwaarden:
- Serum creatinine <= 1,0 mg / dl (<= 88,7 micromol / l); of als serum
creatinine> 1,0 mg / dl (> 88,7 micromol / l): de glomerulaire
filtratiesnelheid (GFR) is > 60 ml/min/1.73 m2, berekend volgens de
Modification of Diet in Renal Disease formule waarbij de voorspelde GFR
(ml/min/1.73 m2) = 186 x (serum creatinine in mg / dl)- 1.154 x (leeftijd in
jaren) - 0.203 x (0.742 indien patiënt is vrouw) x (1.212 indien patiënt is
zwart)
OPMERKING: als serum creatinine wordt gemeten in umol / L, herberekenen in mg /
dl volgens de vergelijking: 1mg / dl = 88,7 umol / L) en gebruik in de formule.
- aspartaattransaminase (AST) / alaninetransaminase (ALT) <= 2,5 x ULN
- Alkaline fosfatase (AP) <= 2,5 x ULN
4. WHO performance 0, 1 of 2.
5. ondetekend informed consent
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekend met allergische reacties op humaan plasma of plasma producten
2. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening
(bijvoorbeeld ongecontroleerde diabetes, infectie, hoge bloeddruk, pulmonaire
ziekte).
3 Cardiale disfunctie, gedefinieerd als: myocard infarct in de laatste 6
maanden voorgaand aan de studie, instabiele angina pectoris, of instabiele
hartritmestoornissen.
4. Zwangerschap of borstvoeding
5. IgA deficiëntie waarbij anti-IgA antistoffen zijn aangetoond
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001936-12-NL |
| CCMO | NL68157.018.18 |