ATAPEMBRO: Haalbaarheidsonderzoek naar de behandeling van Ataluren samen met Pembrolizumab bij patiënten met uitgezaaide dikkedarmkanker of microsatelliet instabiele baarmoederkanker.

In de MK-3475-016 studie uit 2015 reageerden 8 van de 13 microsatelliet
instabiele-mCRC-patiënten (dMMR CRC) op een behandeling met immunotherapie met
het anti-PD1 antilichaam pembrolizumab. Deze onverwacht hoge responsratio
identificeerde dMMR CRC als een zeer immunogene tumor. Een deel van de reacties
die in de bovengenoemde studie werden geïnduceerd, bleken gericht zijn tegen
neo-antigenen afkomstig van neo-ORF's. Dit zijn Open Reading Frames die
out-of-frame zijn, omdat erin het kankergenoom een deletie in het gen is
ontstaan. Neo-ORF's coderen voor frameshiftpeptiden die erg immunogeen
blijken te zijn. Omdat out-of-frame vertaling bijna altijd een voortijdig
terminatiecodon (PTC) tegenkomt, leidt het tot een ingekort genproduct met een
korte out-of-frame C-terminale staart die gewoonlijk niet langer is dan
ongeveer 20 aminozuren (aa) . De korte lengte van de frameshift peptiden maakt
het moeilijker om te binden aan MHC-1 of MHC-2. Bij dMMR mCRC en dMMR
EC-patiënten kan de relatief grote hoeveelheid frameshift peptides desondanks
voldoende zijn voor tumorafstoting tijdens anti-PD1 therapie. In microsatelliet
stabiele CRC (pMMR CRC) zijn frame shift-mutaties echter schaars. Dit kan
deels het ontbreken van immunogeniciteit van pMMR CRC verklaren in vergelijking
met dMMR CRC en dMMR EC. ditzelfde is het geval voor dMMR maag en dMMR dunne
darm kanker.

PTC Therapeutics heeft een geneesmiddel ontwikkeld dat bedoeld is om translatie
niet te laten stoppen bij het eerste premature stopcodon. Het is bedoelt voor
kinderen met aangeboren aandoeningen die voortkomen uit een congenitale
mutatie die leidt tot een PTC in een functioneel gen, bijvoorbeeld het
dystrophine gen in kinderen met Duchenne. Recentelijk heeft ataluren klinische
activiteit aangetoond bij Duchenne patiënten met zo een mutatie
(nonsensmutatie Duchenne Muscular Dysptrophy (nmDMD)). Gebaseerd op deze
waarneming, hebben wij de hypothese dat bij CRC-patiënten ataluren kan
resulteren in een geschatte verdubbeling van de lengte van frameshift peptides.
Daardoor zou het de immunogeniciteit van deze tumoren kunnen verhogen. In het
kort stellen we een mogelijk synergistisch effect voor tussen inhibitie van het
immuuncontrolepunt en door ataluren ingeschakelde read-through-vertaling.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509457-31-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het bepalen van het immuungerelateerde progressievrije overlevingspercentage
(irPFS) na 21 weken en objectieve respons (irORR) na 30 weken bij patiënten met
pMMR CRC, dMMR mCRC, dMMR EC, dMMR SBC en dMMR SC behandeld met pembrolizumab
gecombineerd met ataluren met behulp van immuungerelateerde responscriteria
(irRC )

In het fase 1-deel van het onderzoek werden 2-4 groepen van 3 patiënten elk
behandeld met pembrolizumab 200 mg i.v. q3w, met toenemende ataluren-doses (dat
wil zeggen groep 1: 25%, groep 2: 50% en groep 3: 100% van de standaard dosis
van 10-10-20 mg / kg). Dit kunnen pMMR-mCRC-, dMMR-mCRC- of dMMR-EC-patiënten
zijn. De gerapporteerde toxiciteit in fase-1 zal worden gebruikt om de maximaal
getolereerde dosis (MTD) van de combinatie te definiëren. Dit zal de
ataluren-dosis in fase-2 bepalen.
In het fase-2-deel van de studie zal een dMMR-groep (cohort A, 20 patiënten,
hetzij CRC , EC, SC of SBC) en een pMMR-groep (cohort B, 15 CRC-patiënten)
worden behandeld met pembrolizumab 200 mg i.v. q3w gecombineerd met ataluren in
de dosis gedefinieerd in het fase-1 onderzoek.

Systemische behandeling met intraveneus Pembrolizumab anti-PD1 monoklonale antilichamen door middel van 3-wekelijkse infusies, gecombineerd met orale ataluren driemaal daags, dagelijks gedurende de hele studie.

Patiënten lopen risico op de auto-immuun bijwerkingen die kunnen optreden bij
anti-PD1-behandeling. Bovendien lopen patiënten risico op de bijwerkingen die
kunnen voortvloeien uit de behandeling met ataluren. Beide geneesmiddelen
hebben een relatief mild toxiciteitsprofiel in vergelijking met alternatieve
systemische behandelingsopties, namelijk tweedelijns
chemotherapiebehandelingen. Bovendien zijn bij dMMR-patiënten de
responspercentages die zijn beschreven met anti-PD1 monotherapie vergelijkbaar
met die van chemotherapieregimes, maar is daarbij de responsduur na
anti-PD1-behandeling gemiddeld langer. Behandeling met anti-PD1 gebaseerde
immunotherapie is dus een aantrekkelijk optie, maar anti-PD1-therapie is niet
beschikbaar als een standaardbehandelingsoptie voor deze patienten.