HERBERT II: externe radiotherapie gevolgd door hoge-dosis endorectale brachytherapie (HDRBT) bij oudere patiënten met rectumcarcinoom die niet geopereerd worden: een gerandomiseerde multicenter fase III studie

De incidentie van endeldarmkanker bij de oudere patiënt neemt toe door
screening en een steeds ouder wordende populatie. Hoewel TME chirurgie met of
zonder preoperatieve radio(chemo)therapie wordt gezien als de
standaardbehandeling van endeldarmkanker, neemt het risico op chirurgische
complicaties en postoperatieve mortaliteit toe met toenemende leeftijd en
bijkomende comorbiditeit. Postoperatieve complicaties komen voor in ongeveer
50% van de patiënten ouder dan 75 jaar en de postoperatieve mortaliteit na 1
maand in patiënten met een leeftijd tussen 75-95 jaar en een American Society
of Anaesthesiology (ASA) classificatie van II-IV ligt tussen de 5.4%-28.0%. Dit
resulteert in een algehele mortaliteit op 6 maanden na de operatie van 13.4% in
patiënten in de leeftijdscategorie 75-85 jaar, die toeneemt tot bijna 30% in
patiënten tussen de 85-95 jaar. Omdat patiënten die niet in aanmerking komen
voor chirurgie vaak ook niet aanmerking komen voor chemotherapie, wordt er
regelmatig palliatieve radiotherapie aangeboden om symptomen te verminderen. Er
zijn echter indicaties dat patiënten baat kunnen hebben bij een meer radicale
radiotherapeutische behandeling.

Om lokale controle te bereiken met radiotherapie alleen dienen hoge doses te
worden toegediend. Met de standaard doses die worden gebruikt bij uitwendige
(chemo)radiotherapie (EBRT; 45-50 Gy) kan in ongeveer 16% van de patiënten een
complete pathologische respons (pCR) geobserveerd worden. Dosis respons
analyses laten zien dat doses tot wel 92 Gy (EQD2) nodig zijn om een pCR te
bereiken in 50% van de patiënten. Om de dosis verder te kunnen escaleren zonder
hierbij de dosistolerantie van het omliggende gezonde weefsel te overschrijden,
kunnen er lokale boosts op de tumor worden gegeven met verschillende
technieken. Het potentiele voordeel van het toedienen van intracavitaire
bestraling, door middel van contactbestraling dan wel endoluminale
brachytherapie, ligt in het vermogen om een gelokaliseerde hoge dosis met een
snel dosisverval aan de tumor te kunnen geven, waarmee het omliggende normale
weefsel zo veel mogelijk gespaard blijft. Het combineren van uitwendige en
inwendige bestraling om de kans op lokale controle te vergroten zonder hierbij
overmatige toxiciteit te veroorzaken, lijkt hierdoor een aantrekkelijke optie.

Het missen van een standaard radiotherapeutisch behandelschema voor medisch
inoperabele endeldarmkanker patiënten heeft er toe geleid dat er in het LUMC
een dosis escalatie studie naar deze combinatie is opgestart, de HERBERT
studie. Het behandelschema bestond uit 13 fracties van 3 Gy EBRT gevolgd door
hoge dosis endoluminale brachytherapie 6 weken later. Brachytherapie werd
gegeven in 3 fracties, met een startdosering van 3x5 Gy, toegediend op
tumordiepte. De maximaal getolereerde dosis werd bereikt op 3x7 Gy, met
klinische graad 3 proctitis als de dosis-limiterende factor. Klinische respons
kon worden beoordeeld in 33 patiënten. In 7 (21%) van de 33 patiënten werd na
EBRT klinische respons vastgesteld, terwijl nog eens 13 patiënten na
brachytherapie een complete respons lieten zien. Dit resulteerde in 60%
responders in totaal. In 5 patiënten met stabiele ziekte behaalde echter geen
van allen klinische respons. Analyses lieten een langere overleving zien voor
patiënten die wel klinische respons bereikten. Patiënt-gerapporteerde
darmklachten namen duidelijk toe aan het einde van EBRT en twee weken na de
brachytherapie boost. Acute graad 2 en 3 proctitis kwam voor in respectievelijk
68.4% en 13.2% van de patiënten, terwijl late toxiciteit in de vorm van graad 2
en >=3 proctitis voorkwam in respectievelijk 52% en 36%. Endoscopische evaluatie
van het bestraalde gebied liet met name erytheem en teleangiëctastieën zien. In
drie patiënten werden duidelijke bloedingen of ulceraties van het
darmslijmvlies waargenomen. De meest ernstige toxiciteit werd 12-18 maanden na
behandeling gezien.

Op basis van deze studie werd geconcludeerd dat definitieve radiotherapie als
behandeling voor de oudere patiënt met endeldarmkanker kan leiden tot een goede
tumorrespons, echter met een substantieel risico op toxiciteit. De potentiele
voor- en nadelen en bijkomende risico*s van een hoog gedoseerde brachytherapie
boost als aanvullende behandeling na EBRT versus EBRT alleen dienen daarom
verder geëvalueerd te worden.

Het beoordelen van de toegevoegde waarde van een brachytherapie boost als
aanvulling op uitwendige bestraling in de oudere en kwetsbare endeldarmkanker
patiënt.

In totaal zullen er 110 patiënten worden geïncludeerd die uitwendige bestraling
van het mesorectum in 13 fracties van 3 Gy zullen ontvangen. Tien weken na de
uitwendige bestraling zal responsevaluatie plaatsvinden middels MRI en
flexibele endoscopie. Patiënten die progressieve ziekte laten zien zullen
ondersteunende zorg ontvangen en uit de studie gaan. Alle andere patiënten
worden gerandomiseerd tussen geen verdere behandeling of een aanvullende
brachytherapie boost, bestaande uit 3 fracties van 7 Gy, die eenmaal per week
gegeven worden. De eerste fractie van de brachytherapie dient binnen een
interval van 11-15 weken na de uitwendige bestraling plaats te vinden.

Controlegroep EBRT (13x3 Gy) alleen versus interventiegroep EBRT + HDR-BT (13x3 Gy gevolgd door 3x7 Gy).

In studieverband zullen geïncludeerde patiënten een aantal extra onderzoeken
ondergaan. Voorafgaand aan de uitwendige bestraling zal er bij alle patiënten
een recto-sigmoïdoscopie plaatsvinden waarbij referentiemarkers worden
geplaatst om de grenzen van de tumor te markeren. De verwachte
complicatierisico*s van de endoscopie en het plaatsen van de markers zijn zeer
beperkt. In eerdere studies naar transrectale of rectale plaatsing van markers
wordt een zeer lage frequentie van pijn, bloedingen of infectieuze complicaties
gerapporteerd. Er zijn vergelijkbare resultaten gevonden in de recente REMARK
studie in het LUMC waarbij gouden referentiemarkers werden gebruikt. Het
uitvoeren van de endoscopie en het plaatsen van de markers neemt ongeveer 30
minuten in beslag.

In deze studie zullen patiënten 3 extra multiparametrische MRI*s ondergaan. De
herhaalde MRI*s veroorzaken een verwaarloosbaar extra risico voor de patiënt.

Patiënten in de interventiegroep zullen endoluminale brachytherapie ondergaan.
De brachytherapie wordt toegediend met een flexibele applicator (Intracavitary
Mold Applicator, Elekta, Veenendaal, Nederland) met een diameter van 2
centimeter, bestaande uit een centraal kanaal en 8 perifere katheters.
Patiënten in deze studie zullen in zowel de controle- als de interventiegroep
vragenlijsten invullen om ervaringen met beide behandelingen te kunnen
vergelijken en de bereidheid om inwendige bestraling te ondergaan te kunnen
vastleggen. De verwachte complicaties van de endoluminale brachytherapie zijn
beperkt. In de HERBERT studie werd er echter 35% late toxiciteit graad 3
gedemonstreerd na het afronden van de behandeling. We verwachten daarentegen
een toegenomen tumor controle in patiënten die brachytherapie ondergaan.