Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, vehikelgecontroleerd fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van patidegib topische gel, 2%, voor de vermindering van de ziektelast van zich voortdurend ontwikkelende basaalcelcarcinomen (BCC*s) bij patiënten met basaalcelnaevussyndroom

Basaalcelnaevussyndroom (BCNS; syndroom van Gorlin) is een zeldzame autosomale
dominante erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door talrijke fenotypische
afwijkingen, waarvan de meest prominente de ontwikkeling van talrijke
basaalcelcarcinomen (BCC*s) is gedurende de hele levensduur. Rapporten van de
prevalentie verschillen; de hoogste schatting is 1:31.000. De last van de BCC*s
varieert per BCNS patiënt. In het algemeen worden de BCC*s van syndroom van
Gorlin-patiënten behandeld naarmatede BCC*s problematisch worden (d.w.z., bij
risico op invasie van vitale structuren zoals de ogen, neus of oren, naarmate
de BCC*s groot genoeg worden dat littekens vooral merkbaar zullen worden indien
de behandeling wordt uitgesteld of naarmate de BCC*s groot genoeg worden buiten
het gezicht zodanig dat ze vervelendworden, bij bloedingen van de BCCs).
Daardoor zijn BCNS patiënten meestal nooit vrij van BCC*s; in een onderzoek
naar de effecten van vismodegib versus BCC's bij syndroom van Gorlin-patiënten
hadden syndroom van Gorlin-proefpersonen een gemiddelde van 27 BCC's als
referentiepunt. Hoewel orale vismodegib volledige klinische zuivering kan
produceren, keren de BCC's terug zodra het medicijn wordt gestopt.

Verschillende topisch aangebrachte geneesmiddelen worden gebruikt bij de
behandeling van BCC's. Sommigen van hen kunnen ongeveer 80% van het
oppervlakkige subtype van BCC's genezen, wat over het algemeen buiten het
gezichtsveld gebeurt, maar ze zijn over het algemeen niet bruikbaar tegen
nodulaire BCC's, die met name op het gezicht het meest voorkomende subtype zijn.
Preventie van BCC's is tot nu toe beperkt tot aansporingen om zonlicht te
vermijden. Dit advies wordt onregelmatiggevolgd door patiënten met een risico
op het ontwikkelen van sporadische huidtumoren, en er is niet aangetoond dat
het een statistisch significante vermindering van BCC-incidentie geeft.
Na identificatie van ongecontroleerde HH-signalering als de drijvende
moleculaire afwijking in alle BCC's, werden verschillende
anti-HH-geneesmiddelen ontwikkeld voor de orale behandeling van BCC's. Maar
vanwege hinderlijke klassespecifieke bijwerkingen stoppen de meeste patiënten
hun behandeling en de meeste / alle klinisch en histologisch goedgekeurde BCC's
komen terug tot dezelfde grootte als vóór de behandeling. Patidegib is een
semi-synthetische kleine molecule en geeft bij orale toediening een goede
therapeutische werkzaamheid tegen gevorderde BCC's, maar produceert dezelfde
soort nadelige effecten als andere systemische HH-remmers. Patidegib Topical
Gel, 2%, wordt vervaardigd met hulpstoffen die in het algemeen als veilig
worden geaccepteerd, is stabiel in de ontwikkelde gelformulering en kan zonder
irritatie op de mini-varkenshuid worden aangebracht. Toepassing van Patidegib
Topical Gel, 2%, vermindert significant de muriene BCC-tumorgrootte in vivo en
vermindert de GLI1-biomerkeruitdrukking in vitro in humane
BCC-tumorexplantaten. PellePharm, Inc. ontwikkelt Patidegib Topical Gel, 2%,
ter vermindering van de BCC-belasting bij personen met syndroom van Gorlin. In
deze studie zal het vermogen van Patidegib Topical Gel, 2%, worden geëvalueerd
om het aantal nieuwe voor chirurgie in aanmerking komende BCCs bij
proefpersonen met het syndroom van Gorlin te verminderen.

Primaire doelstelling:
Het aantal nieuwe BCC*s in de 2 groepen (patidegib topische gel, 2%, en vehikel
(placebo)) beoordelen, wanneer deze twee keer per dag wordt aangebracht op het
gezicht van proefpersonen met syndroom van Gorlin.

Secundaire doelstelling:
De veiligheid en verdraagbaarheid van patidegib topische gel, 2%, beoordelen
bij proefpersonen die tweemaal per dag gedurende 12 maanden worden behandeld.

Dit is een globaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, gestratificeerd,
vehikelgecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van patidegib
topische gel, 2%, die tweemaal per dag lokaal wordt aangebracht op het gezicht
van volwassen proefpersonen met syndroom van Gorlin.
De proefpersonen worden gerandomiseerd (1:1) om gedurende 12 maanden ofwel
patidegib topische gel, 2%, of vehikel te krijgen.
De proefpersonen zullen gestratificeerd aan de twee groepen worden toegewezen
volgens geslacht, leeftijd (>= of < 60 jaar) en voorafgaande therapie met
hedgehog-remmers (HHI, hedgehog inhibitor).
De onderzoeksduur bedraagt ongeveer 14 maanden: een screeningsperiode van
maximaal 45 dagen, actieve behandeling van 12 maanden en een opvolgingsfase
voor de veiligheid van 30 dagen.
Aantal proefpersonen: Ongeveer 150 proefpersonen ingeschreven
Alle proefpersonen die het bezoek na 12 maanden/bij het verlaten van het
onderzoek afleggen en hebben aangetoond dat ze tijdens het onderzoek het
aanbrengen van het onderzoeksgeneesmiddel voldoende hebben nageleefd zonder
belangrijke afwijkingen van het protocol, komen in aanmerking voor deelname aan
het open-label uitbreidingsonderzoek.

De proefpersonen worden gerandomiseerd (1:1) om gedurende 12 maanden ofwel patidegib topische gel, 2%, of vehikel te krijgen om het aantal nieuwe BCC>s in de 2 groepen (patidegib topische gel, 2%, en vehikel) te beoordelen, wanneer deze twee keer per dag wordt aangebracht op het gezicht van proefpersonen met syndroom van Gorlin an om de veiligheid en verdraagbaarheid van patidegib topische gel, 2%, te beoordelen bij proefpersonen die tweemaal per dag gedurende 12 maanden worden behandeld.

In volledige onderzoeken met de topische gel waren de meest voorkomende
bijwerkingen spierkrampen en irritatie op de toedieningsplaats (roodheid, jeuk,
pijn / branderig / stekend haar en haarverlies op de toedieningsplaats).

De volgende risico's kunnen in verband worden gebracht met patidegib topische
gel:
• de huid kan jeukerig, rood en/of droog worden wanneer de patiënt deze
onderzoeksgel gebruikt;
• de patiënt kan last hebben van pijn/branderigheid/prikken op de plaats van
aanbrengen;
• de onderzoeksgel kan van invloed zijn op de kwaliteit en hoeveelheid van de
beharing in de zones waar hij wordt aangebracht.

De placebo kan ook bijwerkingen veroorzaken. De belangrijkste zijn:
- jeukende huid
- rode huid
- droge huid

Er bestaat een risico op een allergische reactie.
- uitslag
- een snelle polsslag
- zweten
- een angstig gevoel
- zwelling rond de ogen en mond
- zwelling van de keel
- piepende ademhaling
- moeite met ademhalen
- een plotselinge daling van de bloeddruk (waardoor de patiënt zich duizelig of
licht in het hoofd voelt)
- niet kunnen ademen zonder hulp

Bloedafnamen
Het kan pijnlijk zijn als er bloed wordt afgenomen uit de ader. Sommige mensen
worden duizelig of vallen flauw van een bloedafname. De patiënt kan ook een
infectie krijgen, wat zeldzaam is, of een bloeding, roodheid of blauwe plek
krijgen op de prikplaats.

Onbekende risico's
Patidegib topische gel, 2%, is een onderzoeksbehandeling, dus er kunnen
risico's en bijwerkingen zijn die nog niet bekend zijn.
Er kunnen ook onbekende risico's zijn voor een ongeboren kind