Veiligheid en Effectiviteit van Psilocybine in deelnemers met Therapieresistente Depressie (P-TRD)

Een recent open label onderzoek naar de effecten van psilocybine bij patiënten
met therapieresistente depressie (TRD) toonde een snelle significante afname
van depressieve symptomen na behandeling met psilocybine in combinatie met
gelijktijdige psychologische ondersteuning. Meer dan 40% van de deelnemers had
bij 3 maanden een aangehouden respons. Bij dit onderzoek is het doel de
doeltreffendheid te beoordelen van 3 verschillende doses psilocybine (1 mg, 10
mg en 25 mg) voor behandeling van TRD, waarbij de laagste dosis in feite een
placebo is.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is de werkzaamheid van psilocybine
(25 mg of 10 mg) te evalueren in vergelijking met 1 mg, toegediend onder
ondersteunende omstandigheden aan volwassen deelnemers met TRD voor het
verbeteren van depressieve symptomen, zoals geëvalueerd aan de hand van de
verandering ten opzichte van baseline van de totale score op de MADRS-schaal
(Montgomery Asberg Depression Rating Scale). Baseline wordt gedefinieerd als de
evaluatiescore die op dag 1 is verkregen. Het primaire tijdpunt is week 3;
deze variabele wordt geanalyseerd op de verandering vanaf baseline tot dag 1,
en tot week 1, 3, 6, 9 en 12.

De secundaire doelstellingen zijn:
*De werkzaamheid van psilocybine beoordelen vergeleken met 1 mg psilocybine op:
o Het percentage deelnemers met een respons, gedefinieerd als een afname
van * 50% in de totale MADRS-score vanaf baseline tot week 3. Dit wordt ook
beoordeeld op dag 1 en in week 1, 6, 9 en 12.
Het percentage deelnemers met een aangehouden respons in week 12. Aangehouden
respons wordt gedefinieerd als het percentage patiënten dat aan de
responscriteria voldoet bij een van de bezoeken tot en met week 3 en dat blijft
voldoen aan de responscriteria bij alle daaropvolgende bezoeken tot en met week
12. Respons wordt gedefinieerd als een afname van * 50% op de totale
MADRS-score ten opzichte van baseline.
*Om de veiligheid en verdraagbaarheid van psilocybine bij alle bezoeken te
evalueren bij deelnemers met TRD op basis van ongewenste voorvallen (AE's),
veranderingen in de vitale functies, en suïcidale-ideatie/gedragsscore (gemeten
met behulp van de Columbia-Suicide Severity Rating [C SSRS]).

De verkennende doelstellingen zijn:
*De effecten van psilocybine evalueren op de kwaliteit van leven en welzijn,
functioneren en bijbehorende invaliditeit, cognitieve functie en angst,
vergeleken met 1 mg psilocybine op:
o waliteit van leven van de deelnemer, aan de hand van de score op de
EuroQoL (EQ)-5 Dimension-3 Level-schaal (EQ 5D 3L) van baseline tot week 3. Dit
wordt ook beoordeeld in week 12.
o Kwaliteit van leven van de verzorger volgens de verandering in de score
op de EQ 5D 3L van baseline tot week 3. Dit wordt ook beoordeeld in week 12.
Deze beoordeling is niet verplicht.
o Functionele en bijbehorende invaliditeit volgens de verandering in de
score op de Sheehan Disability Scale (SDS) van baseline tot week 3. Dit wordt
ook beoordeeld in week 12.
o Cognitieve functie zoals gemeten in de verandering in de score op de
Digit Symbol Substitution Test (DSST) van baseline tot week 3. Dit wordt ook
beoordeeld op dag 1 en in week 12.
o Mate van angst zoals gemeten volgens de verandering in de totale score
op de Generalised Anxiety Disorder 7 item-schaal (GAD 7) van baseline tot week
3. Dit wordt ook beoordeeld in week 12.
o Door de deelnemer beoordeeld depressieniveau zoals gemeten volgens de
verandering in de totale score op de Quick Inventory of Depressive
Symptomatology Self Rated (QIDS SR 16) van baseline tot week 3. Dit wordt ook
beoordeeld op dag 1 en in week 1, 2, 6, 9 en 12.
o Psychosociaal functioneren en voorspeller van de duurzaamheid van de
respons, gemeten aan de hand van de verandering in de score op de Work and
Social Adjustment Scale (WSAS) van baseline tot week 3. Dit wordt ook
beoordeeld op dag 1 en in week 12.
o Om de impact te evalueren van de verschillende doses psilocybine op de
functionele activiteit in de praktijk, geschat aan de hand van passieve
gegevensstromen verzameld via een mobiele app op de smartphones van de
deelnemers. De gegevens die worden verzameld van de telefoons van de
deelnemers, omvatten:
* Aantal en tijdstip van de telefoongesprekken/e mails/sms-berichten (inhoud
wordt niet verzameld)
* Gebruikte bewegingen (tikken, vegen, andere)
* Gyroscoop (oriëntatie) van de telefoon (de richting waarin de telefoon wijst)
* Acceleratie van de telefoon (plotselinge bewegingen van de telefoon)
* Toetsaanslagpatronen waarin tekens zijn gewijzigd
* Locatiegegevens van het GPS
* De app houdt ook een histogram bij van de dagelijkse woorden die de deelnemer
op zijn/haar telefoon typt. Van deze woorden wordt de context en syntaxis
verwijderd, zodat het ontcijferen van de inhoud van een bepaald bericht wordt
voorkomen.
o De Positive and Negative Affect Schedule (PANAS), Five Dimension Altered
States of Consciousness-vragenlijst, 2a receptor-polymorfismetest en de Scale
to Assess Therapeutic Relationship (therapeut- en patiëntversie,
respectievelijk, STAR-C en STAR-P) worden gebruikt om de correlatie te
beoordelen met de primaire en secundaire uitkomsten als mogelijke voorspellers
van respons.

Dit is een fase 2-, internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind
onderzoek met vaste doses. De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassen mannen
en vrouwen van 18 jaar en ouder met TRD. Deelnemers met TRD worden gedefinieerd
als degenen die voldoen aan de diagnostische criteria van de Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders (5de uitgave; DSM 5) voor één episode of
recidiverende episodes van ernstige depressieve stoornis (MDD) zonder
psychotische kenmerken die geen respons hebben vertoond op een adequate dosis
en duur van 2, 3 of 4 farmacologische behandelingen voor de huidige episode;
indien één MDD episode moet de duur van de huidige episode ten minste 3 maanden
zijn, maar mag hij niet langer dan 2 jaar zijn. Uitbreiding telt als een tweede
behandeling, op voorwaarde dat het in dat land is goedgekeurd voor de
aanvullende behandeling van MDD.
Deelnemers zijn poliklinisch en worden voornamelijk geworven via verwijzingen
van huisartsen en gespecialiseerde psychiatrische praktijken.
De meeste deelnemers zullen geen eerdere blootstelling hebben gehad aan
psilocybine of zgn. 'paddos'; om echter de ervaringsprevalentie bij de algemene
populatie te reflecteren, laten we maximaal 10% van de deelnemers met eerdere
recreatieve ervaring met psilocybine of 'paddos' toe. Eerdere blootstelling aan
psilocybine moet meer dan 12 maanden vóór de screening zijn en niet tijdens de
huidige depressieve episode. De grenzen worden bepaald door het interactieve
internetgebaseerd responssysteem van het gecentraliseerde randomisatieproces.
Na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) worden
de patiënten beoordeeld op hun geschiktheid met behulp van het Mini
International Neuropsychiatric Interview (MINI), de Hamilton Depression Rating
Scale (HAM D 17), de Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment
History Response Questionnaire (MGH-ATRQ), de C SSRS, en het McLean Screening
Instrument for Borderline Personality Disorder. Degenen die aan de
geschiktheidscriteria voldoen, worden toegelaten tot de screeningperiode, die
tussen de 3 en 6 weken duurt. Bij het eerste screeningbezoek (B1) wordt de
deelnemer ook geëvalueerd met behulp van de QIDS SR 16 en de Adult Self Report
Scale. Bovendien wordt een medische voorgeschiedenis geregistreerd, een
elektrocardiogram (ecg) en bloedonderzoeken uitgevoerd en vitale functies
gemeten.
Tijdens de screeningperiode wordt van deelnemers die antidepressiva gebruiken,
verwacht dat ze het afbouwen ten minste 2 weken vóór baseline (B2) voltooien.
Deelnemers krijgen een keuze in de afbouwsnelheid. Tijdens de afbouwperiode
worden alle deelnemers ondersteund door de onderzoekstherapeut.
Zodra een patiënt alle B1-beoordelingen heeft voltooid en alle
screeninggegevens zijn ingevoerd in het Electronic Data Capture-systeem (EDC),
zullen de Medische Monitor (MM) en het klinisch-technologisch beoordelingsteam
(CAT, Clinical Assessment Technologies) de ingevoerde gegevens beoordelen en
goedkeuring verlenen als de patiënt geschikt wordt geacht. Zodra de goedkeuring
is gegeven, moet de patiënt vervolgens worden uitgenodigd voor een
B1a-screeningsbezoek. Het B1a-bezoek is het punt waarop de patiënt begint met
het afbouwen van zijn/haar antidepressivum en/of antipsychotische medicatie,
indien van toepassing. De patiënt moet het afbouwen binnen de eerste 4 weken
van deze periode voltooien en ten minste 2 weken vóór baseline B2 volledig
zonder antidepressiva en/of antipsychotica zijn. De afbouwperiode die in het
onderzoek wordt gebruikt, is gebaseerd op de gangbare norm voor
depressieonderzoek.
De speciaal aangewezen onderzoeksmedewerker neemt zeer regelmatig contact op
met de deelnemers om ze te controleren op ontwenningsverschijnselen en
verergering van depressiesymptomen. Deelnemers worden bij elk contactbezoek met
behulp van de C-SSRS beoordeeld op suïcidaliteit.
De deelnemer heeft tijdens de screening bij minimaal drie bezoeken een
ontmoeting met een therapeut. Dit zijn veiligheidssessies waarin besproken
wordt wat de deelnemer kan verwachten tijdens de psilocybinesessie. De
therapeut en de deelnemer nemen het psycho-educatieve materiaal door dat bij de
inschrijving is verstrekt.
Alle deelnemers worden wekelijks, gedurende minimaal 3 weken voorafgaand aan
psilocybinetoediening, in de kliniek geëvalueerd op veiligheid om te garanderen
dat de discontinuering van de huidige behandeling met antidepressiva, die het
protocol vereist, veilig verloopt. De begeleiders (vrienden of familieleden)
van de deelnemers worden geïnformeerd over de tekenen van verergering van de
depressie en suïcidaliteit, en leren hoe ze contact kunnen opnemen met het
onderzoeksteam wanneer de depressie significant erger wordt. Alle bezoeken voor
veiligheidsbeoordeling tijdens de screeningperiode worden B1a, B1b, enz.
genoemd. Tijdens deze bezoeken worden alle veranderingen in de geneesmiddelen
sinds het laatste bezoek opgenomen, en wordt de C-SSRS uitgevoerd, evenals
andere beoordelingen die naar inzicht van de onderzoekstherapeut nodig zijn.
Op de dag vóór de psilocybinesessie ondergaan de deelnemers een
baselinebeoordeling (3 tot 6 weken na de eerste screening [B1]) die bestaat uit
de HAM-D-17, MADRS, QIDS SR 16, C-SSRS, SDS, GAD 7, DSST, EQ 5D 3L (afgenomen
bij zowel de deelnemer als de verzorger [bij deze Dit is een fase 2-,
internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met vaste
doses. De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassen mannen en vrouwen van 18
jaar en ouder met TRD. Deelnemers met TRD worden gedefinieerd als degenen die
voldoen aan de diagnostische criteria van de Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders (5de uitgave; DSM 5) voor één episode of recidiverende
episodes van ernstige depressieve stoornis (MDD) zonder psychotische kenmerken
die geen respons hebben vertoond op een adequate dosis en duur van 2, 3 of 4
farmacologische behandelingen voor de huidige episode; indien één MDD episode
moet de duur van de huidige episode ten minste 3 maanden zijn, maar mag hij
niet langer dan 2 jaar zijn. Uitbreiding telt als een tweede behandeling, op
voorwaarde dat het in dat land is goedgekeurd voor de aanvullende behandeling
van MDD.
Deelnemers zijn poliklinisch en worden voornamelijk geworven via verwijzingen
van huisartsen en gespecialiseerde psychiatrische praktijken.
De meeste deelnemers zullen geen eerdere blootstelling hebben gehad aan
psilocybine of zgn. 'paddos'; om echter de ervaringsprevalentie bij de algemene
populatie te reflecteren, laten we maximaal 10% van de deelnemers met eerdere
recreatieve ervaring met psilocybine of 'paddos' toe. Eerdere blootstelling aan
psilocybine moet meer dan 12 maanden vóór de screening zijn en niet tijdens de
huidige depressieve episode. De grenzen worden bepaald door het interactieve
internetgebaseerd responssysteem van het gecentraliseerde randomisatieproces.
Na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) worden
de patiënten beoordeeld op hun geschiktheid met behulp van het Mini
International Neuropsychiatric Interview (MINI), de Hamilton Depression Rating
Scale (HAM D 17), de Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment
History Response Questionnaire (MGH-ATRQ), de C SSRS, en het McLean Screening
Instrument for Borderline Personality Disorder. Degenen die aan de
geschiktheidscriteria voldoen, worden toegelaten tot de screeningperiode, die
tussen de 3 en 6 weken duurt. Bij het eerste screeningbezoek (B1) wordt de
deelnemer ook geëvalueerd met behulp van de QIDS SR 16 en de Adult Self Report
Scale. Bovendien wordt een medische voorgeschiedenis geregistreerd, een
elektrocardiogram (ecg) en bloedonderzoeken uitgevoerd en vitale functies
gemeten.
Tijdens de screeningperiode wordt van deelnemers die antidepressiva gebruiken,
verwacht dat ze het afbouwen ten minste 2 weken vóór baseline (B2) voltooien.
Deelnemers krijgen een keuze in de afbouwsnelheid. Tijdens de afbouwperiode
worden alle deelnemers ondersteund door de onderzoekstherapeut.
Zodra een patiënt alle B1-beoordelingen heeft voltooid en alle
screeninggegevens zijn ingevoerd in het Electronic Data Capture-systeem (EDC),
zullen de Medische Monitor (MM) en het klinisch-technologisch beoordelingsteam
(CAT, Clinical Assessment Technologies) de ingevoerde gegevens beoordelen en
goedkeuring verlenen als de patiënt geschikt wordt geacht. Zodra de goedkeuring
is gegeven, moet de patiënt vervolgens worden uitgenodigd voor een
B1a-screeningsbezoek. Het B1a-bezoek is het punt waarop de patiënt begint met
het afbouwen van zijn/haar antidepressivum en/of antipsychotische medicatie,
indien van toepassing. De patiënt moet het afbouwen binnen de eerste 4 weken
van deze periode voltooien en ten minste 2 weken vóór baseline B2 volledig
zonder antidepressiva en/of antipsychotica zijn. De afbouwperiode die in het
onderzoek wordt gebruikt, is gebaseerd op de gangbare norm voor
depressieonderzoek.
De speciaal aangewezen onderzoeksmedewerker neemt zeer regelmatig contact op
met de deelnemers om ze te controleren op ontwenningsverschijnselen en
verergering van depressiesymptomen. Deelnemers worden bij elk contactbezoek met
behulp van de C-SSRS beoordeeld op suïcidaliteit.
De deelnemer heeft tijdens de screening bij minimaal drie bezoeken een
ontmoeting met een therapeut. Dit zijn veiligheidssessies waarin besproken
wordt wat de deelnemer kan verwachten tijdens de psilocybinesessie. De
therapeut en de deelnemer nemen het psycho-educatieve materiaal door dat bij de
inschrijving is verstrekt.
Alle deelnemers worden wekelijks, gedurende minimaal 3 weken voorafgaand aan
psilocybinetoediening, in de kliniek geëvalueerd op veiligheid om te garanderen
dat de discontinuering van de huidige behandeling met antidepressiva, die het
protocol vereist, veilig verloopt. De begeleiders (vrienden of familieleden)
van de deelnemers worden geïnformeerd over de tekenen van verergering van de
depressie en suïcidaliteit, en leren hoe ze contact kunnen opnemen met het
onderzoeksteam wanneer de depressie significant erger wordt. Alle bezoeken voor
veiligheidsbeoordeling tijdens de screeningperiode worden B1a, B1b, enz.
genoemd. Tijdens deze bezoeken worden alle veranderingen in de geneesmiddelen
sinds het laatste bezoek opgenomen, en wordt de C-SSRS uitgevoerd, evenals
andere beoordelingen die naar inzicht van de onderzoekstherapeut nodig zijn.
Op de dag vóór de psilocybinesessie ondergaan de deelnemers een
baselinebeoordeling (3 tot 6 weken na de eerste screening [B1]) die bestaat uit
de HAM-D-17, MADRS, QIDS SR 16, C-SSRS, SDS, GAD 7, DSST, EQ 5D 3L (afgenomen
bij zowel de deelnemer als de verzorger [bij deze laatste niet verplicht]),
WSAS, vitale functies, urineanalyse, urinedrugscreening en een
urinezwangerschapstest (alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd). De
therapeut en de deelnemer worden beiden gevraagd een evaluatievragenlijst over
de therapeutische relatie in te vullen, respectievelijk de STAR-C en STAR-P.
Nadat de uitgangsgegevens in het EDC zijn ingevoerd, zal het CAT-team een
laatste evaluatie uitvoeren om er zeker van te zijn dat de deelnemer nog steeds
in aanmerking komt voor deelname. Deelnemers kunnen niet worden doorverwezen
naar B3 totdat deze goedkeuring is ontvangen.
De psilocybinetoedieningssessie (B3, dag 0) duurt ongeveer 6 uur en wordt
ondersteund door een bevoegde therapeut. De psilocybinesessie kan op video
worden opgenomen voor training en bewaking van de therapietrouw. Een volledige
beschrijving van de activiteiten van de psilocybinetoedieningssessie staat in
de handleiding voor de therapeut. Nadat de acute effecten van de psilocybine
voorbij zijn, worden de deelnemers op veiligheid geëvalueerd en naar huis
begeleid. Op dag 1 (B4), de dag na de psilocybinetoediening, leggen de
deelnemers een persoonlijk bezoek af voor een veiligheidscontrole, een
beoordeling van suïcidaliteit en een bespreking van hun ervaringen tijdens de
psilocybinesessie. Van alle sessies tussen de therapeut en de deelnemer kunnen
geluidsopnames worden gemaakt om te controleren op therapietrouw en voor
kwaliteitsbewaking. De geluids- en video-opname van de sessie zijn afhankelijk
van de toestemming van de deelnemer. Deelnemers die geen toestemming geven voor
een van de opnames of alle opnames worden niet uitgesloten van het onderzoek.
Aan alle deelnemers wordt gevraagd om ten minste 3 weken na de
psilocybinesessie tot de primaire eindpuntbeoordeling, of langer, hun
antidepressiva niet te nemen. Rescuemedicatie is toegestaan, zoals vermeld in
het protocol. Deelnemers die hun antidepressivagebruik hervatten binnen de
eerste 3 weken na toediening van de psilocybinebehandeling worden beoordeeld op
de redenen van het hervatten van het geneesmiddelgebruik en worden tot 12 weken
na de psilocybinetoediening gevolgd.
In de onderzoeksperiode wordt de optimale therapeutische dosis bepaald; er
worden 216 deelnemers gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 om 1 mg
psilocybine, 10 mg psilocybine of 25 mg psilocybine te krijgen.
De deelnemers bezoeken de kliniek voor de screening (B1 plus minimaal 3
veiligheidsbezoeken), baseline (B2, dag -1), dag 0 (B3, dosering), dag 1 (B4),
week 1 (B5), week 2 (B6), week 3 (B7) en week 12 (V10). Voor follow up wordt
ook contact opgenomen in week 6 (B8) en week 9 (B9). De MADRS wordt telefonisch
afgenomen en de andere beoordelingen worden elektronisch uitgevoerd. De
deelnemers komen langs in de kliniek voor veiligheidsbezoeken tussen het eerste
screeningbezoek (B1) en het baselinebezoek (B2). Deze bezoeken worden B1a, B1b,
B1c, enz. genoemd.

216 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:2:1 naar 25 mg, 10 mg of 1 mg psilocybine..

Bijwerkingen van psilocybine:
In hedendaagse wetenschappelijke onderzoeken zijn meer dan 1000
psilocybinesessies gehouden met patiënten en gezonde vrijwilligers. Honderden
patiënten werden in de vijftiger en zestiger jaren van de vorige eeuw met
psilocybine behandeld en miljoenen mensen hebben recreatief psilocybine
gebruikt in de vorm van magische paddenstoelen.

De meest acute bijwerkingen van psilocybine zijn angst en misselijkheid. Verder
kan psilocybine de bloeddruk en hartslag doen stijgen, maar niet tot
gevaarlijke niveaus.

Het is niet ongebruikelijk om u angstig te voelen nadat u het geneesmiddel hebt
gekregen, maar met de juiste ondersteuning en begeleiding, zijn deze effecten
van korte duur. We weten dat het angstige gevoel tijdens psilocybinesessies tot
een minimum kan worden beperkt als u een vertrouwensrelatie met uw therapeut
hebt en zich veilig en ontspannen in uw omgeving voelt. U krijgt psilocybine in
een kalme omgeving en luistert met een oogmasker op naar ontspannende muziek
die gedurende het merendeel van uw ervaring met het geneesmiddel zacht speelt.
U wordt volledig ondersteund door een psychiater en psycholoog/therapeut en
andere leden van het onderzoeksteam, die speciaal zijn opgeleid en de
vaardigheid hebben om met eventuele problemen om te gaan.

Zogenaamde flashbacks of een gevoel dat u de psychedelische effecten van het
geneesmiddel herbeleeft terwijl u het middel niet opnieuw hebt genomen, zijn
beschreven in de wetenschappelijke literatuur, maar zijn niet gemeld in
hedendaags wetenschappelijke onderzoeken naar psilocybine.

Het is mogelijk dat uw depressie niet reageert op de onderzoeksmedicatie die u
in dit onderzoek krijgt en nog verder verslechtert. We zullen gedurende het
gehele onderzoek regelmatig contact met u houden om uw stemming te
documenteren. Als u of een naaste zich zorgen maakt, kunt u voor advies contact
met ons opnemen.

Hieronder staat een samenvatting van de frequentie waarmee de effecten van
psilocybine zijn gemeld:

Vaak (meer dan 50%):
1) Visuele en andere sensorische vertekeningen, gevoel van onwerkelijkheid en
een veranderd tijdgevoel
2) Angst bij aanvang van de geneesmiddeleffecten
3) Verhoogde hartslag en bloeddruk

Minder vaak (ongeveer 10-40%):
1) Misselijkheid
2) Duizeligheid, wazig zien, sufheid en slaperigheid
3) Hoofdpijn
5) Tijdelijke achterdocht

Zelden (<10%):
1) 'Flashbacks' of persisterende waarnemingsstoornis door hallucinogenen. Dit
ongewenste effect wordt zelden waargenomen na recreatief gebruik en is niet
gemeld in wetenschappelijke onderzoeken die onder ondersteunende klinische
omstandigheden werden uitgevoerd
2) Verslechtering van de geestelijke toestand na de ervaring met het
geneesmiddel (zeer zeldzaam en niet in vergelijkbare onderzoeken waargenomen).


Mogelijke risico's van bloedafnames
De risico's van bloedafnames zijn flauwvallen en pijn, blauwe plekken, zwelling
of gevoeligheid op de plek waar de naald werd ingebracht. Deze ongemakken zijn
in het algemeen van korte en tijdelijke duur.
In zeer zeldzame gevallen kan de ader ontstoken of geïnfecteerd raken, kan een
bloedstolsel (trombose) of permanent zenuwletsel ontstaan.

Mogelijke risico's van een elektrocardiogram (ECG)
Mogelijke bijwerkingen zijn huidirritatie van de plakkers van de ECG-elektrodes
of pijn bij verwijdering van de plakkers.