Dosisonderzoek:-Bepalen van de equivalente blootstelling van volwassenen/MTD (maximaal te verdragen dosis)/aanbevolen fase II-dosis bij kinderen van durvalumab-monotherapie en durvalumab in combinatie met tremelimumab.-Bepalen van het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Advanced Solid Tumors and Hematological Malignancies
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Dosisonderzoek:
1. Op basis van PK-parameters (waaronder Cmax, Cmin, AUC en andere), wordt het
equivalent van blootstelling van volwassenen/MTD bij durvalumab-monotherapie en
durvalumab in combinatie met tremelimumab bij kinderen en jongvolwassenen vanaf
de geboorte tot < 18 jaar met gevorderde solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom
vastgesteld aan de hand van een doseringsschema Q4W.
2. Vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van het equivalent van
blootstelling van volwassenen/MTD bij durvalumab-monotherapie en durvalumab in
combinatie met tremelimumab bij kinderen en jongvolwassenen vanaf de geboorte
tot < 18 jaar met gevorderde solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom vastgesteld
aan de hand van een doseringsschema Q4W. Eindpunten omvatten AE's, vitale
functies, lichamelijke onderzoeken, ECG's en laboratoriumbevindingen.
Dosisexpansie:
3. Objectief responscijfer zoals bepaald door de onderzoeker met RECIST 1.1 of
alternatieve, vooraf gespecificeerde tumorspecifieke responscijfers voor
verschillende scoringssystemen.
-Beoordeling van de antitumoractiviteit zal specifiek worden vastgesteld voor
elk tumorcohort, bijv. door de onderzoeker beoordeelde RECIST 1.1 en
Cheson-criteria (andere maligniteiten zullen geanalyseerd worden op basis van
de beste respons zoals beoordeeld door de onderzoeker).
4. Aanvullende werkzaamheidseindpunten die opgenomen worden omvatten DoR, BoR,
DCR, PFS, APF12 en APF18 op basis van RECIST 1.1, Cheson-criteria,
Wayne-criteria of INRC
zoals beoordeeld door de onderzoeker, en OS, OS12 en OS24 indien van toepassing
voor elk individueel cohort.
Secundaire uitkomstmaten
5. Individuele concentraties durvalumab en tremelimumab in serum, en
PK-parameters waaronder Cmax, Cmin en AUC.
6. Aantal en percentage patiënten die detecteerbare ADA's (anti-drug
antilichamen) ontwikkelen.
7. Individuele antilichaamtitermetingen voor en na de geplande routinematige
immunisatie tijdens de behandeling en cyclus 4 of vervolg, wat zich het eerst
voordoet.
8. Flowcytometrie voor CD4-, CD8-, B- en NK-cellen, inclusief T-celactivering
met Ki67.
Achtergrond van het onderzoek
De standaardtherapie voor vaste en hematologische tumoren bij kinderen omvat
verschillende combinaties van chirurgie, cytotoxische chemotherapie en
bestraling. Deze behandelingen kunnen nadelige gevolgen hebben voor een zich
ontwikkelend kind, en veel overlevenden hebben een aanzienlijke last te dragen
van langdurige morbiditeit. Met verbeterde overlevingskansen zullen kinderen
met kanker waarschijnlijk langer leven, waarbij het risico van toxiciteit op
lange termijn een belangrijke cruciale factor is. Daarnaast is er een algemene
onbeantwoorde medische behoefte aan effectievere therapieën voor pediatrische
patiënten bij wie de ziekte recidiverend/refractair is. Aantrekkelijke
alternatieven zijn onder meer biologische middelen die geen toxische
chemotherapie bevatten en alternatieve carcinogenetische routes die resistentie
hebben verworven van de eerdere therapieën. Immuuncheckpointremmers kunnen
dergelijke alternatieven zijn, met veelbelovende en positieve resultaten bij
volwassenen met melanoom, longkanker, blaaskanker, maagkanker,
microsatellietinstabiliteit bij colorectale kanker en andere maligniteiten.
Doel van het onderzoek
Dosisonderzoek:
-Bepalen van de equivalente blootstelling van volwassenen/MTD (maximaal te
verdragen dosis)/aanbevolen fase II-dosis bij kinderen van
durvalumab-monotherapie en durvalumab in combinatie met tremelimumab.
-Bepalen van het veiligheidsprofiel van durvalumab-monotherapie of durvalumab
in combinatie met tremelimumab.
Dosisexpansie:
Bepalen van de voorlopige antitumoractiviteit van durvalumab-monotherapie en
durvalumab in combinatie met tremelimumab bij de aanbevolen dosis, met behulp
van cohortspecifieke responscriteria (bijv. Cheson-criteria and RECIST 1.1).
Onderzoeksopzet
Open-label, niet-gerandomiseerd, internationaal, multicenter onderzoek waarin
durvalumab in combinatie met tremelimumab (Q4W voor uitsluitend 4 cycli) wordt
onderzocht gevolgd door durvalumab-monotherapie (Q4W) bij pediatrische
patiënten van geboorte tot < 18 jaar met recidiverende of refractaire maligne
solide tumoren en hematologische maligniteiten. Durvalumab in combinatie met
tremelimumab wordt bestudeerd bij alle solide maligne tumoren (met uitzondering
van primaire centraal zenuwstelsel tumoren) en hematologische maligniteiten
(met uitzondering van patiënten met Hodgkin-lymfoom (HL), zij worden behandeld
met alleen durvalumab).
Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 fasen: een fase waarin de dosis wordt
onderzocht (dosisonderzoek), gevolgd door een dosisexpansiefase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Durvalumab + tremelimumab combinatietherapie (dosisonderzoeksfase): • Durvalumab-monotherapie Q4W wordt via een intraveneus (IV) infuus toegediend in cyclus 1. Patiënten ontvangen durvalumab in combinatie met tremelimumab Q4W via IV-infuustoediening te starten in cyclus 2, met een maximum van 4 doses/cycli. Vier weken na het laatste infuus met de combinatie, kan durvalumab-monotherapie Q4W via IV-infuustoediening worden gegeven tot klinische of bevestigde ziekteprogressie (PD, progression of disease) of totdat aan een ander criterium voor stopzetting is voldaan, wat zich het eerst voordoet. Combinatietherapie durvalumab + tremelimumab (dosisexpansiefase): • Durvalumab in combinatie met tremelimumab Q4W via IV-infuustoediening wordt gegeven met een maximum van 4 doses/cycli. Vier weken na het laatste infuus met de combinatie, kan durvalumab-monotherapie Q4W via IV-infuustoediening worden gegeven tot klinische of bevestigde PD of totdat aan een ander criterium voor stopzetting is voldaan, wat zich het eerst voordoet. Durvalumab-monotherapie (alleen patiënten met HL in dosisexpansiefase): • Durvalumab-monotherapie Q4W via IV-infuustoediening wordt aan patiënten met HL gegeven tot klinische of bevestigde PD of totdat aan een ander criterium voor stopzetting is voldaan, wat zich het eerst voordoet. Patiënten komen in aanmerking voor tremelimumab als ze vooruitgang vertonen met durvalumab-monotherapie.
Inschatting van belasting en risico
Monoklonale antilichamen gericht tegen immuuncheckpoint-eiwitten, zoals PD-L1 en
tegen PD-1 of CTLA-4, zijn gericht op het stimuleren van endogene
immuunreacties gericht
tegen tumorcellen. Door het stimuleren van het immuunsysteem bestaat er echter
de mogelijkheid van nadelige effecten op normale weefsels.
De meeste bijwerkingen van geneesmiddelen gezien met de geneesmiddelklasse van
immuuncheckpointremmers bij volwassenen worden toegeschreven aan de effecten
van inflammatoire cellen op specifieke weefsels. Deze risico*s zijn over het
algemeen voorvallen met een potentieel inflammatoir of immuungemedieerd
mechanisme en die frequentere controles en/of unieke interventies zoals
immuunonderdrukkende middelen en/of endocriene therapie kunnen vereisen. Deze
immuungemedieerde effecten kunnen in bijna elk orgaansysteem optreden, en
worden meestal gezien als gastro-intestinale (GI) AE's zoals colitis en diarree,
pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD), hepatitische AE's zoals
leverenzymverhogingen, huidproblemen zoals uitslag en dermatitis, en
endocrinopathieën waaronder hypo- en hyperthyreoïdie.
Het is nog te vroeg om de specifieke toxiciteitsprofielen voor
durvalumab-monotherapie en
durvalumab in combinatie met tremelimumab bij pediatrische patiënten te
beschrijven. Gegevens van andere immuuncheckpointremmers en beperkte gegevens
van onderzoek D419C00028 (lopend onderzoek waarin durvalumab-monotherapie bij
kinderen wordt beoordeeld) hebben echter veiligheidsprofielen bij pediatrische
patiënten aangetoond die consistent zijn met die welke bij volwassenen zijn
waargenomen.
Het veiligheidsprofiel van durvalumab en durvalumab in combinatie met
tremelimumab zal
naar verwachting hetzelfde patroon volgen als andere immuuncheckpointremmers
met betrekking tot imAE's (immuungemedieerde bijwerkingen).
Publiek
NA -
Södertälje 151 85
SE
Wetenschappelijk
NA -
Södertälje 151 85
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Patiënten moeten een pathologisch bevestigde recidiverende of refractaire
gevorderde kwaadaardige solide tumor hebben of hematologische maligniteiten
waaronder lymfoom en acute leukemie. Eerdere behandeling(en) hiervoor is (zijn)
toegestaan. Een geselecteerde groep eerstelijnspatiënten kan mogelijk in
aanmerking komen voor keuring en insluiting. Deze patiënten worden ingesloten
op basis van de beoordeling van de onderzoeker, omdat er voor deze patiënten
geen curatieve standaardbehandeling bestaat of omdat dergelijke therapieën niet
worden verdragen.
• Indien dit beschikbaar is, moeten patiënten een diagnostisch tumormonster
aanleveren dat is afgenomen binnen * 3 jaar voorafgaand aan de keuring voor
evaluatie van de PD-L1-status.
• Lansky Play-prestatieschaal >= 50 voor patiënten >= 1 en < 16 jaar en score op
Karnofsky-prestatieschaal >= 50 voor patiënten >= 16 jaar (patiënten < 1 jaar
hoeven niet aan dit criterium te voldoen).
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals is gedefinieerd met behulp
van methoden die in de normale klinische praktijk worden toegepast.
• Geen eerdere blootstelling aan immuun checkpoint-remmers of genetisch
gemanipuleerde cellulaire therapieën waaronder, maar niet beperkt tot, andere
anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 antilichamen en antilichamen van
CAR-T of andere celtherapieën, met uitzondering van therapeutische
antikankervaccins. Blootstelling aan andere experimentele middelen kan worden
toegestaan na overleg met de opdrachtgever of afgevaardigde.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Medische voorgeschiedenis of allogene orgaantransplantatie (uitzonderingen
kunnen worden toegestaan voor HL, NHL, ALL en AML, na overleg met de
opdrachtgever of afgevaardigde). Patiënten die eerder een autologe
beenmergtransplantatie hebben gehad, komen mogelijk in aanmerking.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsstoornissen
(waaronder inflammatoire darmziekte, diverticulitis, coeliakie of andere
ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen die gepaard gaan met
diarree, systemische lupus erythematosus, GPA (Wegener), myasthenia gravis,
ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.) auto-immuun
myocarditis en auto-immuun pneumonitis. De onderstaande zijn uitzonderingen op
dit criterium:
* Patiënten met vitiligo of alopecia (kaalheid)
* Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na de ziekte van Hashimoto) en stabiel op
hormoonvervanging
* Psoriasis waarvoor geen systemische therapie nodig is
* Patiënten met coeliakie die alleen via de voeding worden behandeld.
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot,
aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen,
hartritmestoornissen, ILD of psychiatrische aandoeningen of sociale situaties
die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het
oplopen van AE's (adverse events, bijwerkingen) door het IP (investigational
product, onderzoeksmiddel) aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de
patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, in gevaar zouden
brengen.
• Voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of hiv.
Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie komen in aanmerking.
Patiënten die positief zijn voor het hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam komen
alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor
HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Volgens NCI CTCAE versie 5.0 elke nog niet verdwenen toxiciteit graad >= 2 van
eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo, lymfopenie
en de in de inclusiecriteria gedefinieerde laboratoriumwaarden.
* Patiënten met graad >= 2 neuropathie worden individueel beoordeeld en kunnen
na overleg met de onderzoeksarts worden ingesloten.
* Patiënten met toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht mag worden dat
deze verergerd wordt door behandeling met durvalumab of tremelimumab (bijv.
gehoorverlies, G-tube (gastrostomie tube)) kunnen na overleg met de
onderzoeksarts worden ingesloten.
• Patiënten met klinisch actieve hersenmetastasen (bekend of vermoedelijk) of
ruggenmergcompressie, en choloromas zijn uitgesloten, tenzij deze aandoeningen
eerder zijn behandeld en als stabiel worden beschouwd.
• Voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose, of betrokkenheid van een
ander anatomisch gebied dat, naar de mening van de onderzoeker, significante
symptomen kan veroorzaken als er een ontstekingsreactie optreedt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003118-42-NL |
| CCMO | NL67429.041.19 |