Primaire doelstelling:* Het evalueren van het effect van behandeling met omecamtiv mecarbil (OM) in vergelijking met placebo op de inspanningscapaciteit zoals bepaald door middel van cardiopulmonale inspanningstests (CPET) na 20 weken behandeling…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is de verandering in piekzuurstofopname (pVO2) bij CPET
vanaf baseline tot week 20.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
* Verandering in de totale werkbelasting tijdens CPET vanaf baseline tot week 20
* Verandering in de ventilatie-efficiëntie (VE/VCO2-helling) tijdens CPET vanaf
baseline tot week 20
* Verandering in de gemiddelde dagelijkse-activiteiteenheden, gemeten gedurende
een periode van 2 weken, vanaf baseline tot week 18-20
Verkennende eindpunten:
* Verandering vanaf baseline tot week 20 in de helling van de
zuurstofopname-efficiëntie (VO2/logVE-helling), ventilatiedrempel (met behulp
van de V-slope-methode), VO2-herstelkinetiek, percentage voorspelde pVO2,
circulatie-power (VO2 × systolische bloeddruk [BD]) en inspanningsduur
* Verandering ten opzichte van baseline van de gemiddelde
dagelijkse-activiteiteenheden in week 6-8 en in week 12-14
* Verandering ten opzichte van baseline van de totale symptoomscore van de KCCQ
en de subdomeinen ervan, vanaf baseline tot week 20
Veiligheidseindpunt:
* Incidentie van door proefpersonen gemelde bijwerkingen en ernstige
bijwerkingen.
Achtergrond van het onderzoek
Hartfalen (HF) treft ongeveer 26 miljoen mensen wereldwijd, met elk jaar meer
dan 3,5 miljoen mensen met nieuwe diagnoses en is een uiteindelijke route voor
veel ziekten die het hart aantasten (Hilfiker-Kleiner et al., 2006). Symptomen
van dyspneu, vermoeidheid, verhoogde behoefte aan rust, lageweinig energie en
moeite met lopen of klimmen correleren met een lagere kwaliteit van leven en
hoger sterfterisico (Heo, 2008; Flynn, 2009; Malhotra, 2016; Swank, 2012).
Inspanningsintolerantie, die zich gewoonlijk manifesteert door dyspneu en
vermoeidheid bij inspanning, is het voornaamste symptoom van HF en vaak het
eerste symptoom dat patiënten ertoe beweegt om medische hulp in te roepen.
Bepaling van de inspanningscapaciteit in het dagelijks leven wordt veel
gebruikt om de ernst van HF in te delen, bijvoorbeeld de functionele
classificatie van de New York Heart Association (NYHA) en de functionele
classificatie van de Canadian Cardiovascular Society. Deze bepalingen zijn
sterk prognostisch voor de uitkomsten op lange termijn. Zelfs kleine
verbeteringen in de inspanningscapaciteit als gemeten aan de hand van CPET
correleren met verbeterde overleving (Swank, 2012).
Weinig therapieën hebben verbeteringen van de inspanningscapaciteit aangetoond.
Momenteel hebben alleen angiotensine-converterend-enzym-remmers (ACE-remmers)
productlabels waarop een positief effect op de inspanningscapaciteit bij
patiënten met HFrEF wordt beschreven.
In dit onderzoek wordt de hypothese getoetst dat verbetering van de hartfunctie
met de cardiale myosineactivator OM (een geneesmiddeltherapie die de cardiale
contractiliteit direct verhoogt) de inspanningstolerantie verbetert.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
* Het evalueren van het effect van behandeling met omecamtiv mecarbil (OM) in
vergelijking met placebo op de inspanningscapaciteit zoals bepaald door middel
van cardiopulmonale inspanningstests (CPET) na 20 weken behandeling met OM of
placebo
Secundaire doelstelling:
* Het evalueren van het effect van behandeling met OM in vergelijking met
placebo op de dagelijkse activiteit zoals bepaald door middel van accelerometrie
Verkennende doelstelling:
* Het evalueren van de relaties tussen inspanningscapaciteit (bepaald door
middel van CPET), dagelijkse activiteit (bepaald door middel van
accelerometrie) en symptomen (bepaald aan de hand van de KCCQ [Kansas City
Cardiomyopathy Questionnaire])
Veiligheidsdoelstelling:
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van OM in vergelijking
met placebo, zoals gemeten aan de hand van de incidentie van door proefpersonen
gemelde bijwerkingen
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind
multicenter-onderzoek met parallelle groepen bij proefpersonen met hartfalen
met verminderde ejectiefractie (HFrEF). Ongeveer 270 geschikte proefpersonen
zullen in een verhouding van 2:1 worden gerandomiseerd naar behandeling met
ofwel omecamtiv mecarbil dan wel placebo. De randomisatie zal worden
gestratificeerd op basis van de RER (Respiratory Exchange Ratio) bij de
baseline-CPET (< 1,15, * 1,15) en persisterende atriumfibrillatie bij de
screening (J/N). Het aantal patiënten met aanhoudende atriumfibrillatie bij de
screening zal worden beperkt tot ongeveer 20%, en patiënten met paroxismale
atriumfibrillatie zullen worden uitgesloten.
In gevallen waarin een proefpersoon de CPET van week 20 niet kan voltooien
zoals gepland vanwege COVID-19, kunnen die proefpersonen doorgaan op IP
(onderzoeksmiddel) totdat het bezoek kan worden voltooid voor maximaal 12 extra
weken (in totaal maximaal 32 weken op IP), en alleen na goedkeuring van de
medische toezichthouder. Bovendien moet de onderzoeker proberen het bezoek in
week 20 met de CPET zo dicht mogelijk bij de oorspronkelijk geplande datum af
te ronden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Met het onderzoeksproduct zal worden begonnen bij 25 mg oraal (PO) tweemaal daags (BID), het product zal op basis van de plasmaconcentraties vóór de dosis in week 2 en week 6 worden getitreerd tot doses van 25, 37,5 of 50 mg BID en er zal mee worden doorgegaan gedurende in totaal 20 weken. Alle proefpersonen zullen worden behandeld met standaardzorgbehandelingen voor HF, overeenkomend met regionale richtlijnen voor de klinische praktijk.
Inschatting van belasting en risico
Proefpersonen moeten het ziekenhuis gedurende een periode van 26-42 weken 10
keer bezoeken en zullen tijdens deze periode driemaal worden gebeld in het
kader van telefonische follow-up. Procedures zijn onder meer een lichamelijk
onderzoek (3x), registreren van vitale functies (9x) en gewicht (5x), ECG (6x),
echocardiogram (1x, indien nodig), cardiopulmonale inspanningstest (2x) en
afname van monsters van bloed (8x) en urine (1x). We zullen de proefpersonen
tijdens 4 bezoeken vragen om een vragenlijst in te vullen. Tijdens het
onderzoek zullen we de proefpersonen vragen om per keer (4x) gedurende perioden
van 2 weken een ActiGraph-horloge te dragen om hun niveau van dagelijkse
activiteit te meten.
Als de hoeveelheid omecamtiv mecarbil (OM) in het bloed een zeer hoog gehalte
bereikt, kunnen proefpersonen symptomen van een verminderde bloedvoorziening
van het hart (myocardischemie) of hartaanval (myocardinfarct) ontwikkelen. De
bijwerkingen van het gebruik van OM in combinatie met andere geneesmiddelen
zijn onbekend.
Publiek
East Grand Avenue 280
South San Francisco CA 94080
US
Wetenschappelijk
East Grand Avenue 280
South San Francisco CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Man of vrouw, * 18 tot * 85 jaar oud
* Voorgeschiedenis van chronisch HF, gedefinieerd als het nodig zijn van
continue behandeling met geneesmiddelen voor HF gedurende minimaal 3 maanden
vóór de screening
* NYHA-klasse II of III bij de screening
* Linker ventriculaire ejectiefractie * 35%
* Onder maximaal verdragen HF-standaardzorgbehandeling die overeenkomt met
regionale richtlijnen voor de klinische praktijk, indien niet
gecontra-indiceerd en indien in overeenstemming met het oordeel van de
onderzoeker wat betreft de klinische status van de proefpersoon. Bèta-
blokkerdosis moet gedurende 30 dagen vóór de randomisatie stabiel zijn.
* NT-proBNP-niveau * 200 pg/ml
* Piek-VO2 * 75% van de voorspelde normale waarde met RER * 1,05 bij een
screenings-CPET, bevestigd door een centraal CPET-laboratorium
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Paroxismale atriumfibrillatie of -flutter gedocumenteerd binnen de
voorafgaande 6 maanden en waarvoor behandeling vereist is, elektrocardioversie
of ablatieprocedure voor atriumfibrillatie binnen 6 maanden, of van plan om te
proberen het sinusritme binnen 6 maanden vóór de randomisatie te herstellen.
Proefpersonen met aanhoudende atriumfibrillatie en geen sinusritme
gedocumenteerd in de voorafgaande 6 maanden zijn toegestaan.
* Symptomatische bradycardie, tweedegraads Mobitz type II, of derdegraads
hartblok zonder pacemaker.
* Lopende of geplande inschrijving bij hartrevalidatie.
* Hulp nodig bij het lopen of gebruik van een mobiliteitshulpmiddel zoals een
gemotoriseerd hulpmiddel, rolstoel of rollator. Het gebruik van een wandelstok
voor stabiliteit bij het wandelen is aanvaardbaar als de proefpersoon in staat
wordt geacht een CPET te ondergaan.
* Ernstig medisch voorval of zware medische procedure binnen 3 maanden vóór de
randomisatie, waaronder: ziekenhuisopname, chirurgie, niervervangingstherapie
of hartprocedure. Hieronder vallen episoden van gedecompenseerd HF waarvoor IV
HF-behandeling nodig is.
* Bij de screening: Systolische BD in rust > 140 mmHg of < 85 mmHg, of
diastolische BD > 90 mmHg (gemiddelde van triplo's); Hartfrequentie in rust >
90 slagen per minuut, of < 50 slagen per minuut (gemiddelde van triplo's);
Zuurstofverzadiging met kamerlucht < 90%; Hemoglobine < 10,0 g/dl; Geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/1,73m2 (aan de hand van de
gewijzigde MDRD-vergelijking [Modification of Diet in Renal Disease]);
Leverfunctiestoornis gedefinieerd als een totaal bilirubine (TBL) * 2 × de
bovengrens van normaal (ULN), of als alanineaminotransferase (ALAT) of
aspartaataminotransferase (ASAT) * 3 × ULN. Patiënten met een gedocumenteerd
Gilbert-syndroom en TBL * 2 × ULN als gevolg van ongeconjugeerde
hyperbilirubinemie, zonder andere leverfunctiestoornis, zijn toegestaan.
* Significante nadelige bevinding tijdens CPET bij de screening, die volgens de
onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek verhindert
* Mannelijke proefpersoon met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden,
die niet bereid is zijn partner op de hoogte te brengen van zijn deelname aan
dit klinische onderzoek.
* Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan
zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens de behandeling met het
onderzoeksproduct (IP; OM of placebo) of binnen 5 dagen na het einde van de
behandeling met IP.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTRTBC-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03759392 |
| CCMO | NL67921.100.18 |