Darbepoëtine bij Ischemische Neonatale Stroke voor Regeneratie

Perinatale arteriele ischemische stroke (PAIS) is een belangrijke oorzaak voor
neuromotore en -ontwikkelingsproblemen op de lange termijn. Uit recent
onderzoek blijkt een incidentie van PAIS van 1 op de 2300 levende, op tijd
geboren kinderen. Nadelige gevolgen van PAIS zijn onder andere hemiplegie,
cognitieve stoornissen, epilepsie en taal/spraakproblemen. 50-75% van de
kinderen met PAIS ontwikkelt een neuromotore- of ontwikkelingsstoornis of
epilepsie. Geschat wordt dat er jaarlijks 3.49/100.000 kinderen overlijdt aan
(de gevolgen van) PAIS. Op dit moment richten behandelopties voor PAIS zich
voornamelijk op het beheersen van convulsies en het behandelen van gerelateerde
infecties. Er is geen causale therapie beschikbaar die tot reductie van
neonatale hersenschade leidt in deze groep van ernstig aangedane kinderen. Dit
zorgt voor levenslange consequenties van PAIS, die een grote en langdurige last
zijn voor de patient, zijn familie en voor de de maatschappij. Het
belangrijkste doel van deze studie is om een adequate therapie te ontwikkelen
voor deze invaliderende aandoening.
Erytropoëse-stimulerende middelen (ESA), zoals erythropoëtine (EPO) en
darbepoetine, hebben bewezen neuroprotective eigenschappen omdat deze
hypoxisch-ischemisch geïnduceerde vrij radicalen vorming en schadelijke
pro-inflammatoire en apoptotische activiteit kunnen verminderen. EPO stimuleert
ook neuroregeneratie via trofische effecten. In op prematuur geboren kinderen
laten prelimiaire resultaten van verschillende RCTs positive resultaten zien
van EPO en darbepoetine op cognitie. Andere RCTs over op tijd geboren kinderen
met hypoxic-ischemische encefalopathie (HIE) zijn onderweg. In een pilot studie
in ons eigen centrum werden 20 pasgeborenen met PAIS behandeld met (open-label)
EPO, waarbij de potentie en veiligheid van EPO werden aangetoond. In twee
andere studies met prematuren en op tijd geboren kinderen met HIE bleek ook de
veiligheid van darbepoetine in dezelfde dosering. EPO en darbepoetine hebben
vergelijkbare effecten maar darbepoetine is potenter, heeft een lagere
doseringsfrequentie en is internationaal beschikbaar op de markt. Het
voorgestelde project omvat een RCT met het gebruik van darbepoetine versus
placbo. Na succesvolle beëindiging van deze studie, is er voor het eerst bewijs
voor de effectiviteit van ESAs voor de behandeling van hersenschade (ten
gevolge van PAIS) in pasgeborenen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513042-12-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het uitvoeren van een dubbel-blind gerandomniseerd placebo-gecontroleerde
multicenter studie met darbepoëtine in pasgeborenen met op de MRI bevestigde
perinatale arteriële ischemische stroke (PAIS) en te onderzoeken of
darbepoëtine hersenschade kan reduceren in pasgeborenen met PAIS. Het einddoel
van de studie is daarom om door het gebruik van ESAs zoals darbepoëtine een
therapie te ontwikkelen welke de levenslange consequenties van
PAIS-gerelateerde hersenschade bij deze kwetsbare groep pasgeborenen reduceerd
dan wel voorkomt.

Multicenter, dubbel-blind gerandomniseerd placebo-gecontroleerde
interventiestudie in de NICU van het Wilhelmina Kinderziekenhuis / Universitair
Medisch Centrum Utrecht met pasgeborenen geboren >=36 weken zwangerschapsduur
met diagnose PAIS (bevestigd op MRI binnen een week na initiële klinische
symptomen).

Één groep zal worden behandeld met actieve studiemedicatie, namelijk darbepoëtine (Aranesp), en de andere groep zal behandeld worden met placebo. Beide groepen krijgen 2 doses van 10microgram/kg/patient van ofwel intraveneuze darbepoetine (actieve behandeling) of fysiologisch zout (placebo) toegediend. In meer detail: nadat schriftelijk geïnformeerde toestemming is gegeven, worden de neonaten met PAIS in twee groepen gerandomniseerd: de ene groep wordt behandeld met actieve studiemedicatie, darbepoëtine, en de andere groep met placebo. Beide groepen krijgen 2 doses van 10microgram/kg/patient van ofwel intraveneuze darbepoëtine (actieve behandeling) of fysiologisch zout (placebo) toegediend. De eerste dosis zal zo snel mogelijk na de MRI diagnose van PAIS worden toegediend, maar maximaal binnen een weer na symptomen. De tweede dosis zal 7 dagen na de eerste dosis worden toegediend. Bloeddruk en hartritme worden gemonitord tijdens infusie, en baseline rode en witte bloedcelstatus en stollingsstatus worden bepaald. De placebo groep krijgt 2 doses van placebo welke is opgelost in dezelfde hoeveelheid vocht als bij darbepoetine-toediening en zal met dezelfde snelheid in dezelfde tijd worden toegediend. Het infusie-schema zal hetzelfde zijn in de placebo en de actieve medicatie-groep. De studie- en placebomedicatie worden beiden geproduceerd en klaargemaakt door de locale apotheek. De studiemedicatie zal dusdanig worden genummerd dat deze niet herkenbaar is voor de behandelend neonatoloog (dan wel voor het studieteam). Mochten er tekenen zijn van vermoedelijke bijwerkingen van de medicatie, dan zal de apotheek van het ziekenhuis op de hoogte worden gesteld. De apotheek heeft de sleutel om te zien of er in dat geval darbepoetine of placebo is toegediend. Pasgeborenen van andere deelnemende centra worden na de verdenking PAIS en/of bevestiging van de diagnose PAIS op de MRI overgeplaatst naar de NICU van het Universitair Medisch Centrum Utrecht om bovengenoemde procedure te ondergaan.

Ten aanzien van de extra belasting van deze studie voor de geïncludeerde
kinderen kan worden gezegd dat deze erg klein tot niet aanwezig is, gezien het
feit dat buiten de toediening van darbepoetine of placebo, de behandeling niet
anders is in vergelijking met het standaard klinisch behandelprotocol voor
pasgeborenen met PAIS. De toediening van de medicatie/placebo zal gebeuren via
een intraveneuze lijn, die altijd wordt geplaatst bij opname van kinderen met
PAIS. Er zal eenmalig blood worden afgenomen, op hetzelfde moment dat bloed
wordt afgenomen voor routinematig klinisch onderzoek.
Ten aanzien van een eventueel risico kan worden gezegd dat in onze eerdere
pilot study met een ESA (EPO) belangrijke potentiele risico's, zoals
polycythemie, uitvoerig zijn onderzocht en niet werden aangetoond. Uit andere
studies met darbepoetine bij premature en a terme pasgeborenen bleken ook geen
veilgheidsrisico's. Darbepoetine bleek een vergelijkbaar positief effect te
hebben op neuromotore uitkomst van deze kinderen.
Uit experimenteel onderzoek en uit onze eigen studie is gebleken dat het risico
op complicaties erg laag is, terwijl anderzijds de mogelijkheid dat een
substantiële verbetering van lange termijn uitkomst na PAIS kan worden bereikt
met darbepoetine behandeling alleszins aanwezig lijkt op basis van tot nu toe
uitgevoerd onderzoek.