Een prospectieve follow-up interventie studie: Detectie van (pre)maligne oesophagus laesies middels Fluorescentie endoscopie met Bevacizumab-800CW

Slokdarmkanker is met ongeveer 500.000 nieuwe patienten wereldwijd een van de
meest voorkomende vormen van kanker. Deze vorm van kanker is geassocieerd met
hoge mortaliteit. Barret's oesophagus (BE) is een premaligne conditie. BE wordt
gekarakteriseerd door een verandering van het epitheel van de distale
oesophagus van normala tot metaplastisch resulterend in een 30-60 keer hogere
kans op het ontwikkelen van oesophaguscarcinoom.

De huidige endoscopische surveillance berust op het nemen van biopten van het
gele BE segment. Ondanks dat dit momenteel de huidige klinische standaard is,
heeft deze methode een hoge kans op sampling-errors. Er is namelijk een hoge
miss-rate van neoplastische laesies in patienten met BE, met name van platte
laesies die met de huidige technieken moeilijk zichtbaar zijn. De mogelijkheid
om mucosale veranderingen geassocieerd met dysplasie te kunnen visualiseren zou
daarom de kosten effectiviteit verhogen en gerichte biopten mogelijk maken.

Door moleculaire fluorescentie endoscopie kunnen (pre) maligne laesies mogelijk
beter gevisualiseerd worden op basis van overexpressie van bepaalde eiwitten in
dysplastische en maligne cellen. De uitkomsten van de phase 1 studie met
topicale toediening van Bevacizumab-IRDye800CW laten 33% meer laesies zien dan
met de standaard technieken.

De resultaten van deze studie kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan de
diagnostiek van (pre) maligne laesies in patienten met BE. Daarnaast kan
moleculaire fluorescentie endoscopie mogelijk in de toekomst van toegevoegde
waarde zijn bij het beoordelen van resectiemarges na endoscopische behandeling
van dysplastische/T1 adenocarcinomen van de oesophagus.

Het primaire doel van dit onderzoek is het bepalen van de of Fluorescentie
moleculaire endoscopie met topicale toediening (spray) van Bevacizumab-800CW
een accurate diagnostische tool is om (pre)maligne laesies bij patienten met
een Barrett slokdarm eerder te detecteren en beter te visualiseren.

Secundaire doelen:
- Data over veiligheid van de tracer Bevacizumab-IRDye800CW als spray
verzamelen.
- Kwantificeren van fluorescente signaal met de spectroscoop in verschillende
histologische gebieden.
- De fluorescentie intensiteit in vivo vergelijken met ex vivo met daarbij de
expressie van VEGF in verschillende stadia van slokdarm dysplasie.
- Onderzoek doen naar nieuwe potentiele targets om detectie verder te
verbeteren.
- Onderzoeken of fluorescentie endoscopie kan leiden tot minder biopt afname.
- Data verzamelen over tijd managment, effectiviteit en snelheid van
fluorescentie endoscopy.
- De bindingspecificiteit van bevacizumab-800CW onderzoeken door een subgroep
met zowel Indocyanine Groen als Cetuximab-800CW te onderzoeken.

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerd, niet geblindeerd, gecentraliseerde
follow up interventie studie. Er worden patienten geincludeerd met een Barret
Slokdarm, waarbij de patient verdacht wordt of endoscopisch bewezen is voor
laaggradig of hoogradige dysplasie waarvoor ze gepland worden voor een
diagnostische of therapeutische gastroscopie. Na geschreven infomed consent zal
de patient volgens de richtlijnen van de klinische zorg gesedeerd worden.
Daarna wordt de tracer, Bevacizumab-IRDye800CW gesprayed op de mucosa van de
slokdarm. Om de laesies te kunnen vergelijken worden alle laesies gelokaliseerd
en genoteerd. Indien fluorescente laesies worden gezien, wordt de fluorescentie
gekwantificeerd met behulp van een spectroscopie (MDSFR/SFF). Vervolgens wordt
confocale laser endomicroscopie gebruikt om histologische informatie te
verkrijgen van de afwijkingen. Verdachte laesies in het Barrett segment worden
gebiopteerd volgens standaard klinische zorg. Er kunnen aanvullende biopten
worden geomen van normaal slokdarmweefsel (max 4), het Barrett segment (max 4)
en aanvullende fluorescente laesies (max 4) om meer inzicht te krijgen in de
distributie van Bevacizumab-IRDye800CW en fluorescentie te valideren middels ex
vivo histopathologie. Een interim analyse zal worden uitgevoerd na inclusie van
de eerste 15 patienten om te evalueren of (pre)maligne laesies in het Barrett
segment gedetecteerd kunnen worden met moleculaire fluorescentie endoscopie
middels de tracer Bevacizumab-IRDye800CW. Indien nodig zal de dosering worden
aangepast zoals beschreven in de METC aanvraag. Tevens zullen eventuele
bijwerkingen geëvalueerd worden met de onafhankelijk betrokken arts in dit
proces. Bij een subgroep van deze studiepopulatie (10 van de 60 patienten) zal
tijdens een diagnostische gastroscopie ICG topicaal worden toegediend. ICG is
een klein molecuul en wordt gebruikt als tracer voor de beoordeling van
perfusie van verschillende organen. Indien bij topicale toediening van ICG geen
fluorescentie singalen worden waargenomen zal ICG intraveneus worden
toegediend. Indien bij de eerste 3 patienten de hele slokdarm fluorescent licht
geeft zal ook gekozen worden voor IV toediening bij de overige patiënten.
Bij een tweede subgroep van deze studiepopulatie (ook 10 van de 60 patienten)
zal tijdens een diagnostische gastroscopie cetuximab-800CW topicaal worden
toegediend. Cetuximab-800CW is een tracer bestaande uit een antilichaam welke
specifiek bindt aan EGFR. EGFR komt verhoogd tot expressie in ongeveer 60% van
de slokdarm laesies. Deze diagnostische gastroscopie zal plaatsvinden
voorafgaand aan de therapeutische gastroscopie plaatsvinden.
Tijdens deze therapeutische procedure zal de patiënt zoals hierboven beschreven
de tracer Bevacizumab-800CW toegediend krijgen.

De resultaten van ICG en Cetuximab-800CW zullen vergeleken worden met
Bevacizumab-800CW. Hierdoor kan de bindingspecificiteit van deze tracers voor
dysplastische slokdarmlaesies onderzocht en onderling vergeleken worden. Deze
resultaten zijn noodzakelijk voor de bewijsvoering dat bevacizumab-800CW
specifiek bindt aan VEGF-A alvorens een fase 3 studie kan worden opgezet.

Patienten krijgen endoscopische de tracer Bevacizumab-IRDye800CW gesprayed op de mucosa. Daarna vind fluorescentie endoscopie, MDSFR/SFF spectroscopie enconfocale laser endomicroscopie plaats. Ook worden er extra biopten genomen voor onderzoek doeleinden. De procedure vindt plaats onder sedatie volgens de standaard richtlijnen van het UMCG.

In de fase 1 studie met 9 patienten die topicaal gesprayed zijn met deze tracer
werden geen bijwerkingen gezien. Daarnaast zijn in de afgelopen jaren vele
studies door onze onderzoeksgroep verricht met deze tracer die voornamelijk IV
gegeven werd, ook hier zijn alleen minimale bijwerkingen gezien. Dus te kans op
te verwachtte bijwerkingen evenals de ernst van de bijwerkingen zijn erg
minimaal. Wij verwachten dus dat het risico voor de patient verwaarloosbaar
klein zal zijn.

Het extra risico wat de patient loopt door het nemen van extra biopten is ook
minimaal. Er is een kleine kans op bloeding maar uit ervaring stopt dit van
zelf. Mocht deze complicatie zich voordoen dan heeft de MDL-arts diverse tools
om dit adequaat op te lossen. Dit is ook een weinig voorkomende complicatie en
kan daarom als verwaarloosbaar risico worden beschouwd.

De risico's voor patienten in dit ondezoek zijn verwaarloosbaar laag. Daarnaast
vragen wij weinig extra tijd, de gemiddelde scopie zal ongeveer 10 minuten
extra in beslag nemen. De medische behoefte aan vroege detectie en betere
endoscopische visualisatie van premaligne laesies in patienten met Barretts
oesophagus zijn groot en daarmee is een deelname aan dit onderzoek dan ook
gerechtvaardigd.