Het primaire doel (werkzaamheid) voor deze studie is om de werkzaamheid van RO7234292 te evalueren in vergelijking met placebo.Veiligheid: de veiligheid en verdraagbaarheid van RO7234292 evalueren in vergelijking met placebo.PK: het karakteriseren…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheid: verandering van baseline in de compositeUnified Huntington's
Disease Rating Scale (cUHDRS) score in week 101.
Biomerker: verandering van baseline op CSF-mHTT-eiwitniveau in week 101.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheid:
Verandering t.o.v. baseline in scores voor de volgende individuele schalen in
week 101:
- TFC
- Total Motor Score (TMS)
- Symbol Digit Modalities Test (SDMT)
- Stroop Word Reading Test (SWR)
Verandering t.o.v. baseline in de Clinical Global Impression, Severity Scale
(CGI-S) score in week 101:
- Percentage patiënten met een daling ten opzichte van de uitgangswaarde van >
1 punt op de TFC in week 101
- Percentage patiënten met een daling ten opzichte van de uitgangswaarde van >
1,2 punten op de cUHDRS in week 101
- Percentage patiënten met een onveranderde of verbeterde score op de Clinical
Global Impression, Change Scale (CGI-C) -score vanaf baseline in week 101
Biomarker:
- Verandering van baseline in volledige en regionale hersenvolumes (caudate,
hele hersenen en ventriculaire), zoals bepaald door structurele MRI, in week 101
- Verandering van baseline in CSF neurofilament lichte keten (NfL) eiwitniveau
in week 101
Zie protocol sectie 2 voor verkennende einpunten en secundaire eindpunten
m.b.t. veiligheid, PK en immunogeniciteit
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Huntington (HD) is een autosomale dominante neurodegeneratieve
ziekte, veroorzaakt door een expansie van CAG-herhalingen in exon 1 van het
Huntingtin HTT-gen op chromosoom 4, dat codeert voor een mutant huntingtine
(mHTT) -eiwit. Op basis van niet-klinisch en klinisch bewijs wordt mHTT
beschouwd als de primaire driver van HD-pathofysiologie. Personen die minstens
40 CAG-herhalingen hebben, ervaren onvermijdelijk progressieve motorische,
cognitieve en functionele achteruitgang in het volwassen leven, met een
gemiddelde leeftijd of een motorische onset van 45 jaar. Het gemiddelde
ziekteverloop daarna is ongeveer 10-20 jaar, waarbij longontsteking, hartfalen
of andere complicaties vaak worden gezien als de doodsoorzaak. Personen met een
terminale ziekte hebben een volledige lichamelijke beperking en een vergaand
gewichtsverlies.
Momenteel goedgekeurde behandelingen zijn gericht op het verminderen van de
last van symptomen, het maximaliseren van de motorische functies en het
verbeteren van de kwaliteit van leven van de patiënt. Tot op heden zijn er geen
goedgekeurde behandelingen die de klinische progressie van de HD vertragen of
stoppen. De ASO RO7234292 is ontworpen om de oorzaak van de HD aan te pakken en
biedt de mogelijkheid om te voldoen aan deze onvervulde medische behoefte.
Deze studie evalueert de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek (PK) en
biomarkereffecten of RO7234292 in vergelijking met placebo bij patiënten met
manifeste HD.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel (werkzaamheid) voor deze studie is om de werkzaamheid van
RO7234292 te evalueren in vergelijking met placebo.
Veiligheid: de veiligheid en verdraagbaarheid van RO7234292 evalueren in
vergelijking met placebo.
PK: het karakteriseren van het RO7234292 PK-profiel in plasma en via CSF.
Immunogeniciteit: de immuunrespons op RO7234292 evalueren.
Biomarkers: effecten van RO7234292 evalueren in vergelijking met placebo.
Onderzoeksopzet
Studie BN40423 is een fase III, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde,
dubbelblinde, klinische studie met meerdere centra om de werkzaamheid,
veiligheid, PK en biomarkereffecten van intrathecaal toegediend RO7234292 te
evalueren bij patiënten met manifeste HD. Ongeveer 660 patiënten zullen worden
opgenomen in het onderzoek.
Na voltooiing van de screeningperiode worden patiënten willekeurig toegewezen
in een verhouding van 1: 1: 1 om onderzoekstherapie te ontvangen door middel
van IT-injectie, zoals beschreven in Tabel 1 van het protocol.
Om de studie geblindeerd en intact te houden, zullen patiënten in de RO7234292
Q16W-arm ook placebo krijgen (d.w.z. afwisselende doses van het actieve
medicijn en placebo).
Patiënten ondergaan veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluaties, waaronder
neurologische onderzoeken, vitale functies, ECG's, klinische laboratoriumtests,
MoCA, C-SSRS, neuroimaging-beoordelingen (neurologische veiligheidssequenties)
en bijwerkingen, inclusief gelijktijdige medicatie, zoals beschreven in
appendix 1 van het protocol.
Patiënten die de behandelingsperiode hebben voltooid, zullen terugkeren naar de
kliniek voor een bezoek aan het einde van de behandeling in week 101. Patiënten
zullen dan op individuele basis de optie krijgen om RO7234292 te ontvangen in
een OLE-studie (BN40955) na voltooiing van de studie BN40423, op voorwaarde dat
ze voldoen aan de criteria en dat de gegevens van het lopende
RO7234292-programma de verdere ontwikkeling van het middel ondersteunt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden in een 1:1:1 ratio gerandomiseerd in één van de volgende drie armen: - RO7234292 om de 8 weken (Q8W) - RO7234292 om de 16 weken (Q16W) - placebo-arm Patiënten in de RO7234292 Q16W-arm zullen ook placebo krijgen (d.w.z. afwisselende doses van het actieve medicijn en placebo). NB: Met ingang van 22 maart is de onderzoeksbehandeling voor patiënten definitief stopgezet.
Inschatting van belasting en risico
RO7234292 is in beperkte mate onderzocht bij mensen; maximaal 9 maanden bij 46
proefpersonen (situatie op 30 januari 2019). Proefpersonen ontvingen een
behandelregime van ofwel elke 4 weken (Q4W, 23 proefpersonen) ofwel elke 8
weken (Q8W, 23 proefpersonen). De bijwerkingen en afwijkingen van bloedwaarden
die hieronder genoemd worden, zijn gebaseerd op onderzoek bij mensen en
laboratoriumonderzoek met RO7234292, kennis over vergelijkbare middelen of
theoretische risico's. Er kunnen ook bijwerkingen optreden die op dit moment
nog niet bekend zijn.
Bijwerkingen of afwijkende laboratoriumuitslagen die gezien zijn na behandeling
met RO7234292
* Pijn na een ruggenprik (bij 17 proefpersonen) en andere klachten na een
ruggenprik (bijvoorbeeld hoofdpijn en misselijkheid) (bij 7 proefpersonen).
(dit werd bij de Q4W en Q8W behandelregimes beide evenveel gezien).
* Vallen, tenminste eenmaal gedurende het onderzoek (werd bij 12 Q4W
proefpersonen en 8 Q8W proefpersonen gezien).
* Toename van het aantal witte bloedcellen in de vloeistof rondom het
ruggenmerg en de hersenen, die kan duiden op een ontsteking door de ruggenprik
of het onderzoeksmiddel (gezien bij 14 Q4W proefpersonen en 6 Q8W
proefpersonen).
* Toename van het aantal eiwitten in de vloeistof rondom het ruggenmerg en de
hersenen, wat kan wijzen op een ontsteking door de ruggenprik of het
onderzoeksmiddel (gezien bij 15 Q4W proefpersonen en 5 Q8W proefpersonen).
* Ontsteking van de spinale zenuwwortels in de onderrug
(radiculopathie/radiculitis), wat kan leiden tot veranderde reflexen,
motorische of sensorische symptomen (gezien bij 2 proefpersonen in de Q4W groep
die reflexverlies van de enkel hadden, zonder motorische of sensorische
symptomen).
* Veranderingen waargenomen in spierkracht, veranderingen in enkelreflexen,
moeite met het houden van balans, en enkele tijdelijke veranderingen in
sensorische functie (1 proefpersoon in de Q4W groep).
In de proefpersoneninformatie worden tevens theoretische risico's benoemd extra
informatie over voorvallen die plaatsvonden bij 2 proefpersonen. Daarnaast
worden de potentiële risico's beschreven voor het ongeboren kind, en voor het
ondergaan van de onderzoeksprocedures.
Naast de genoemde risico's, kunnen het onderzoeksmiddel en de
onderzoeksprocedures nog andere, onbekende risico's met zich meebrengen.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
* Getekend informed consent-formulier
* Leeftijd van 25 tot en met 65 jaar
* Manifest HD-diagnose, gedefinieerd als een diagnostisch
betrouwbaarheidsniveau (DCL) score van 4
* Onafhankelijkheidsschaal (IS) score * 70
* Genetisch bevestigde ziekte door direct DNA-onderzoek met een CAP-score >400,
berekend als volgt: CAP = Leeftijd x (CAG-herhalingslengte - 33,66)
* In staat om de woorden "rood", "blauw" en "groen" in de moedertaal te lezen
* In staat om zonder een stok of rollator zonder hulp te lopen, en in het
dagelijks leven rond te lopen zonder rolstoel, zoals vastgesteld bij screening
en het baseline bezoek
o Bij lange afstand (bijv.> 50 meter) is het gebruik van rolstoelen voor het
gemak of voor transfer toegestaan.
* Body mass index 16-32 kg/m2; totaal lichaamsgewicht > 40 kg
* In staat om MRI-scans, bloedafnames en lumbaalpuncties te ondergaan en te
verdragen
* Creatineklaring (CrCl) * 60 ml / min (Cockcroft-Gault-formule)
* Vermogen en bereidheid, naar het oordeel van de onderzoeker, om te voldoen
aan alle aspecten van het protocol, inclusief het invullen van interviews en
vragenlijsten voor de duur van het onderzoek
* Vermogen en bereidheid, naar het oordeel van de onderzoeker, om een
smartphone te dragen, een digitaal meetapparaat te dragen en op smartphones
taken uit te voeren
* Stabiele medische, psychiatrische en neurologische status gedurende ten
minste 12 weken voorafgaand aan screening en op het moment van inschrijving
* Geïnformeerde toestemming van een studiebegeleider voor deelname die voldoet
aan alle criteria zoals gespecificeerd in protocol sectie 4.1.1.
* Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om zich onthouden van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap of anticonceptie te gebruiken, zoals
gedefinieerd in protocol sectie 4.1.1.
* Voor mannen: afspraak om af te zien van heteroseksuele gemeenschap of een
condoom te gebruiken, en toestemming om geen sperma te doneren, zoals
gedefinieerd in protocol paragraaf 4.1.1.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
* Geschiedenis van zelfmoordpoging of suïcidale gedachten met plan, die
ziekenhuisbezoek en/of verandering in zorgniveau vereiste binnen 12 maanden
voorafgaand aan screening
* De huidige zelfmoordgedachten worden door de onderzoeker aangetoond door de
C-SSRS. Als suïcidale gedachten aanwezig zijn, moet een risicobeoordeling
worden uitgevoerd door een gekwalificeerd persoon uit de geestelijke
gezondheidszorg om te beoordelen of het veilig is voor de patiënt om aan het
onderzoek deel te nemen.
* Huidige actieve psychose, verwardheid of gewelddadig gedrag
* Elke ernstige medische aandoening of klinisch significante
laboratoriumwaarde-, of vitale functieafwijking of claustrofobie bij screening
die, naar het oordeel van de onderzoeker, een veilige deelname van de patiënt
in en voltooiing van het onderzoek zou verhinderen
* Bij de onderzoeker bekende geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG
dat klinisch significant is naar de mening van de onderzoeker, inclusief
volledig linkerbundeltakblok, tweedegraads of derdegraads atrioventriculair
hartblok of bewijs van een voorafgaand myocardinfarct
* Klinische diagnose van levenslange chronische migraine
* Zwanger of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het
onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel
* Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief
serumzwangerschapstestresultaat hebben bij baseline en vervolgens een
bevestigende urine zwangerschapstest voorafgaand aan de start van het
onderzoeksgeneesmiddel.
* Aanwezigheid van een geïmplanteerde shunt voor de drainage van CSF of een
geïmplanteerde CNS-katheter
* Positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam of hepatitis
B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) bij screening
* Bekende hiv-infectie
* Huidig of voorafgaand gebruik van een antisense oligonucleotide (inclusief
klein interfererend RNA)
* Huidig of eerder gebruik van antipsychotica voorgeschreven voor een primaire
onafhankelijke psychosestoornis (d.w.z. schizofrenie, schizoaffectieve
stoornis, bipolaire stoornis type I, ernstig met psychotische kenmerken),
cholinesteraseremmers, memantine, amantadine of riluzol binnen12 weken na
aanvang van de onderzoeksbehandeling
* Huidig gebruik van antipsychotica voor motorische symptomen of
stemmingsstabilisatie (d.w.z. prikkelbaarheid of agressief gedrag) en/of
tetrabenazine, valbenazine of deutetrabenazine in een dosis die ten minste 12
weken voorafgaand aan de screening niet stabiel geweest is of naar verwachting
zal veranderen tussen screening en start van de behandeling
* Huidig gebruik van supplementen (bijv. Co-enzym Q10, vitamines, creatine) in
een dosis die niet heeft stabiel is geweest gedurende ten minste 6 weken
voorafgaand aan de screening of naar verwachting zal veranderen tijdens de
studie
* Huidig gebruik van een antidepressivum of benzodiazepine in een dosis die
niet stabiel is geweest voor minstens 12 weken voorafgaand aan screening of
waarvan verwacht wordt dat die zal veranderen tussen screening en aanvang van
de behandeling
* Behandeling met onderzoekstherapie binnen 4 weken of 5
geneesmiddel-eliminatiehalfwaardetijden voorafgaand aan screening, welke van
beide het langst is
* Antiplatelet of anticoagulante therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan
screening of verwacht gebruik tijdens het onderzoek, inclusief maar niet
beperkt tot aspirine (tenzij * 81 mg/dag), clopidogrel, dipyridamol, warfarine,
dabigatran, rivaroxaban en apixaban
* Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
* Het aantal bloedplaatjes is minder dan de ondergrens van normaal
* Bloedplaatjesaantallen tussen 125.000 en 150.000 mm3 zijn toegestaan zolang
als de onderzoeker bevestigt dat er geen bewijs is van huidige
bloedingsdiathese of coagulopathie.
* Geschiedenis van gentherapie, celtransplantatie of een experimentele
hersenoperatie
* Gelijktijdige of geplande deelname aan een interventioneel klinisch
onderzoek, inclusief expliciete farmacologische en niet-farmacologische
interventies (bijv. lumbale punctie). Observationele studies (bijv. ENROLL-HD
prospectieve studie) zijn aanvaardbaar.
* Drugs en/of alcoholmisbruik, pf psychologische of lichamelijke
afhankelijkheid daarvan, binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening,
volgens het oordeel van de onderzoeker
* Slechte perifere veneuze toegang
* Scoliose of spinale deformiteit of een operatie waarbij IT-injectie niet
haalbaar is in een poliklinische setting die mogelijk interfereert met de
distributie van RO7234292 naar de neuraxis.
* Een infectie waarbij orale of IV-antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen
voorafgaand aan screening of voorafgaand aan de randomisatie
* Antiretrovirale medicijnen, inclusief antiretrovirale medicatie die als
profylaxe wordt genomen binnen 12 maanden na studie inclusie
* Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve basaal- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid of het carcinoom in situ van de
baarmoederhals die met succes is behandeld
* Bestaande intra-axiale of extra-axiale hersenlaesie (bijv. Tumor,
arterio-veneuze misvorming) zoals beoordeeld door een centraal leesbare
MRI-scan tijdens de screeningperiode
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-002987-14-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03761849 |
| CCMO | NL68007.000.19 |