Een open-label, actief vergelijkend vervolgonderzoek voor het bepalen van het effect van langdurige dosering van inclisiran en evolocumab gegeven als subcutane injecties aan proefpersonen met een hoog cardiovasculair risico en verhoogd LDL-C (ORION-3)

Dit is een open-label comparatoronderzoek bij mannelijke en vrouwelijke
proefpersonen met atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) of
ASCVD-risico-equivalenten en verhoogd lage-dichtheid lipoproteïne cholesterol
(LDL-C) ondanks maximaal getolereerde dosis van LDL-C-verlagende therapieën.
Dit onderzoek is een vervolgtrial op het ORION-1 onderzoek (MDCO-PCS-15-01,
EudraCT: 2015-003772-74) en zal de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid
van het onderzoeksproduct, inclisiran (eerder bekend als ALN-PCSSC) evalueren
in vergelijking met evolocumab.
De algemene veiligheidsgegevens van inclisiran in niet-klinische onderzoeken en
klinische gegevens uit het Fase I ALN-PCSSC-001 onderzoek, het ALN PCS02-001
onderzoek (ALN-PCS02 2014) en meerdere PCSK9 antilichaamonderzoeken hebben
aangetoond dat krachtige verlaging van PCSK9 goed wordt getolereerd door humane
proefpersonen en ondersteunen de dosis en het doseringsschema dat in dit Fase
II vervolgonderzoek wordt voorgesteld. Er is een comparatorarm toegevoegd aan
dit langdurige vervolg voor het evalueren van veiligheid, verdraagbaarheid en
door patiënten gerapporteerde resultaten (PRO) in vergelijking met een actieve
comparator (evolucumab).

Primair:
• Het evalueren van het effect van behandeling met inclisiran op spiegels van
lage dichtheid lipoproteïne cholesterol (LDL-C) op Dag 210 in vergelijking met
Dag 1 van dit vervolgonderzoek.
Secundair:
• Het evalueren van het effect van inclisiran op de volgende:
LDL-C-spiegels na verloop van tijd
PCSK9-spiegels na verloop van tijd
Andere lipiden, lipoproteïnen en apolipoproteïnen na verloop van tijd
Proportie proefpersonen die vooraf gespecificeerde streefspiegels in mondiale
lipidenrichtlijnen bereiken
Proportie proefpersonen met ten minste 50 % LDL-C-vermindering vanaf Dag 1 na
verloop van tijd
Individuele reactie op inclisiran
Duur van lipiden-verlagend effect
• Het vergelijken van de effecten van inclisiran en evolocumab op Dag 210 op de
proportie proefpersonen die vooraf gespecificeerde mondiale lipidenrichtlijnen
bereiken
• Het vergelijken van de effecten van overschakeling van evolocumab op
inclisiran op de proportie proefpersonen die vooraf gespecificeerde mondiale
lipidenrichtlijnen bereiken na een behandeling van 210 dagen (Dag 570) (LDL-C
bèta-kwantificering)
• Het evalueren van de veiligheid op de lange termijn en verdraagbaarheid van
inclisiran
• Het verzamelen/evalueren (en waar van toepassing vergelijken) van door de
patiënt gemelde resultaten (PRO)
Vragenlijst over tevredenheid met behandeling voor medicaties (TSQM)
Door patiënt gemelde trouw met betrekking tot zelf-injecteerbaar evolucumab
Onderzoekend:
• Het verzamelen/evalueren van het effect van inclisiran op de volgende:
Cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen
Anti-geneesmiddel antilichamen (ADA) tegen het onderzoeksproduct
• Het vergelijken van de effecten van inclisiran en evolocumab van Dag 1 tot
360 op de volgende:
LDL-C-spiegels na verloop van tijd
PCSK9-spiegels na verloop van tijd
Andere lipiden, lipoproteïnen en apolipoproteïnen na verloop van tijd
Proportie proefpersonen met ten minste 50 % LDL-C-vermindering vanaf Dag 1
• Het vergelijken van de effecten van overschakeling van evolocumab op
inclisiran vanaf Dag 360 tot einde van het onderzoek (EOS) op de volgende:
LDL-C-spiegels na verloop van tijd
PCSK9-spiegels na verloop van tijd
Andere lipiden, lipoproteïnen en apolipoproteïnen na verloop van tijd
Proportie proefpersonen met ten minste 50 % LDL-C-vermindering vanaf Dag 1 na
verloop van tijd

Dit onderzoek zal een open-label, langdurig vervolgonderzoek zijn met een
actieve comparator (evolocumab) bij maximaal 490 proefpersonen met
atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) of ASCVD-risico-equivalenten
(bijv. diabetes en familiaire hypercholesterolemie) en verhoogd LDL-C ondanks
maximaal getolereerde dosis van LDL-C verlagende behandelingen die onderzoek
MDCO-PCS-15-01 (ORION-1) hebben voltooid, voor het evalueren van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van langdurige toediening van
inclisiran. Toestemming na ontvangst van informatie dient vóór aanvang van
ongeacht welke onderzoeksspecifieke procedures van proefpersonen te worden
verkregen.
Proefpersonen die onderzoek MDCO-PCS-15-01 hebben afgemaakt en aan alle
inclusie- en exclusiecriteria van dit onderzoek voldoen zullen inclisiran of
evolocumab ontvangen, op basis van de behandeling die in onderzoek
MDCO-PCS-15-01 werd ontvangen.
De proefpersonen die inclisiran in MDCO-PCS-15-01 hebben ontvangen zullen
tijdens dit hele onderzoek 300 mg inclisiran ontvangen en de proefpersonen die
in MDCO-PCS-15-01 placebo hebben ontvangen zullen gedurende 1 jaar evolocumab
ontvangen als comparator en vervolgens gedurende de rest van het onderzoek
overschakelen op inclisiran. Tot het onderzoeksgeneesmiddel beschikbaar is,
zullen proefpersonen maandelijkse observatiebezoeken hebben tot toediening van
het onderzoeksgeneesmiddel begint.
Dag 1 is de dag waarop in aanmerking komende proefpersonen de eerste
SC-toediening van inclisiran of evolocumab zullen ontvangen. Na de eerste
toediening van onderzoeksgeneesmiddel zullen alle proefpersonen gedurende ten
minste 4 uur na de injectie in de kliniek worden geobserveerd voordat zij
worden ontslagen. Proefpersonen zullen op Dag 30, Dag 90 en Dag 180 terugkomen
voor follow-up. Daarna zullen alle proefpersonen 30 en 90 dagen na toediening
van het onderzoeksgeneesmiddel terugkomen op Dag 180, 360 en 540 en vervolgens
om de 90 dagen vanaf Dag 720 tot het einde van het onderzoek. Proefpersonen die
inclisiran ontvangen zullen de tweede injectie tijdens het bezoek op Dag 180 en
elke 180 dagen daarna ontvangen.
Proefpersonen die evolocumab ontvangen zullen de eerste dosis op Dag 1
ontvangen, toegediend door de onderzoeker en na dat punt zullen zij het
geneesmiddel zelf om de 14 dagen tot Dag 336 toedienen. Op Dag 360 zullen deze
proefpersonen overschakelen en inclisiran ontvangen. Vanaf Dag 360 zullen alle
proefpersonen tot het einde van het onderzoek elke 180 dagen inclisiran
ontvangen.
Werkzaamheidsbeoordelingen zullen de effecten van inclisiran meten op spiegels
van LDL-C lipiden en lipoproteïnen inclusief totaal cholesterol (TC),
triglyceriden, hoge-dichtheid-lipoproteïne cholesterol (HDL-C), niet-HDL-C,
zeer lage dichtheid lipoproteïne cholesterol (VLDL-C), apolipoproteïne A1
(Apo-A1), apolipoproteïne B (Apo-B), lipoproteïne(a) [Lp(a)], C-reactieve
proteïne (CRP) en PCSK9.
Tijdens elk bezoek zullen bijwerkingen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's),
gelijktijdige geneesmiddelen en veiligheidslaboratoriumbeoordelingen worden
verzameld.
De vorming van ADA zal op Dag 1 van de behandeling met inclisiran (voorafgaand
aan en 4 uur na de injectie) en op de Dagen 90, 180, 270, 360 en daarna elke 90
dagen tot het einde van het onderzoek voor de proefpersonen die inclisiran
nemen, worden beoordeeld.
Vragenlijsten met betrekking tot door de patiënt gerapporteerde resultaten
(PRO) zullen tevredenheid over de behandeling bij alle proefpersonen beoordelen
tijdens het eerste jaar van de behandeling met inclisiran, en trouw aan
zelfinjectie voor de proefpersonen die gedurende het eerste jaar evolocumab
nemen.
Een veiligheidsbeoordelingscommissie (die leden van de Data Monitoring
Committee [DMC] omvat) zal tot het einde van de trial om de twee maanden
veiligheidsgegevens beoordelen. Er kan een aanbeveling worden gedaan om het
onderzoek op enige van deze beoordelingen te stoppen of te wijzigen.
Alle proefpersonen zullen gedurende ongeveer 4 jaar (of tot het advies van de
onderzoeker om te stoppen, het advies van de sponsor om te stoppen, de
beslissing van de proefpersoon om ongeacht welke reden te stoppen, tot een
administratie beslissing is genomen het onderzoek te beëindigen of tot
inclisiran in het betreffende land regulatoire goedkeuring heeft ontvangen,
welke zich ook het eerst voordoet) onderzoeksgeneesmiddel ontvangen. Op dit
tijdstip zullen EOS-evaluaties worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan het
einde van het onderzoek.
Er zal een interimanalyse van lipiden en PCSK9 tijdens voltooiing van Dag 210
door alle proefpersonen worden uitgevoerd en op Dag 720 zal een verdere
interimanalyse worden uitgevoerd als ondersteuning van een beoordeling van PRO.

Proefpersonen die onderzoek MDCO-PCS-15-01 hebben afgemaakt en aan alle inclusie- en exclusiecriteria van dit onderzoek voldoen zullen inclisiran of evolocumab ontvangen, op basis van de behandeling die in onderzoek MDCO-PCS-15-01 werd ontvangen. De proefpersonen die inclisiran in MDCO-PCS-15-01 hebben ontvangen zullen tijdens dit hele onderzoek 300 mg inclisiran ontvangen en de proefpersonen die in MDCO-PCS-15-01 placebo hebben ontvangen zullen gedurende 1 jaar evolocumab ontvangen als comparator en vervolgens gedurende de rest van het onderzoek overschakelen op inclisiran. Tot het onderzoeksgeneesmiddel beschikbaar is, zullen proefpersonen maandelijkse observatiebezoeken hebben tot toediening van het onderzoeksgeneesmiddel begint.

Risico*s in verband met inclisiran
Zoals bij elke onderzoeksbehandeling kunnen bijwerkingen (ongewenste
ervaringen) niet volledig worden voorspeld en kunnen er onverwachte
complicaties optreden. In eerdere onderzoeken (met kleine aantallen patiënten)
met inclisiran zijn de volgende bijwerkingen gemeld:

Deze mogelijke bijwerkingen komen vaak voor (bij 1 van de 10 mensen of meer):
• Hoesten
• Pijn in het bewegingsapparaat
• Verkoudheid (Nasofaryngitis)
• Hoofdpijn
• Rugpijn
• Diarree
• Misselijkheid

Deze mogelijke bijwerkingen komen voor, maar niet zo vaak:
• Uitslag op de injectieplaats
• Keelpijn (Orofaryngeale pijn)
• Verkleuring op de injectieplaats
• Loopneus (Rinorroe)
• Tand/Kiespijn
• Overgeven
• Gewrichtspijn (Artralgie)

Risico's in verband met evolocumab (voor patiënten in de comparator groep)
Evolocumab zal onder de huid (subcutaan) worden geïnjecteerd en zoals alle
medicijnen, kan dit medicijn bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen
deze krijgt.
Deze mogelijke bijwerkingen komen vaak voor (bij 1 van de 10 mensen of meer):
• Griep (hoge temperatuur, keelpijn, loopneus, hoesten en rillingen)
• Verkoudheid, zoals loopneus, keelpijn of sinus infecties (nasofaryngitis of
bovenste luchtweginfecties)
• Misselijkheid
• Rugpijn
• Gewrichtspijn (artralgie)
• Injectiereacties, roodheid, kneuzing of pijn

Deze mogelijke bijwerkingen komen voor, maar niet zo vaak (bij 1 van de 100
mensen):
• Netelroos, rode jeukende bultjes op de huid (urticaria)

Meer informatie kunt u vinden in de bijsluiter van evolocumab.

Injectiereacties
Inclisiran zal onder uw huid (subcutaan) in uw buik worden gegeven en zoals bij
elke injectie die onder de huid wordt gegeven kunt u op de injectieplek een
reactie ontwikkelen zoals: pijn, gevoeligheid, roodheid, zwelling, jeuk,
wondvorming, huidverkleuringen of andere reacties. Als u een reactie heeft,
kunt u een onderzoek door een arts of andere beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg ondergaan en kunnen er foto's worden gemaakt van het
betreffende gebied. De foto's zullen, zoveel mogelijk, op zodanige wijze worden
genomen dat onthulling van uw identiteit wordt voorkomen. Tijdens het onderzoek
zal het onderzoekspersoneel de injectieplek controleren op eventuele reacties.

Allergische reacties
Er is een zeer kleine kans dat inclisiran (zoals elk geneesmiddel) een
allergische reactie veroorzaakt, die in sommige gevallen ernstig kan zijn -
anders bekend als een anafylactische reactie -. Deze anafylactische reactie kan
worden gekenmerkt door plotselinge kortademigheid, verminderd bewustzijn en
uitslag, en hiervoor kan spoedeisende hulp nodig zijn. Anafylactische reacties
zijn niet waargenomen bij dieren die inclisiran hebben ontvangen of in
onderzoeken waar geneesmiddelen als deze die in dit onderzoek worden gebruikt
aan mensen werden gegeven.

Risico's in verband met bloedafnamen
Er bestaat een risico van een licht ongemak, bloeduitstorting, bloeding,
zwelling, of (zelden) infectie op de plek waarop de naald werd ingebracht voor
het afnemen van bloed.

Risico's in verband met het ECG
Huidirritatie komt zelden voor, maar zou tijdens een ECG kunnen optreden als
gevolg van de gebruikte electroden of gel.

Risico's in verband met vasten
Vasten (nuchter blijven) kan duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of
flauwvallen veroorzaken.

Risico*s voor de voortplanting
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kunnen niet meedoen aan dit
onderzoek. Ook mogen vrouwen niet zwanger worden tijdens het onderzoek. Voor
mannen geldt dat hun partner tijdens het onderzoek niet zwanger mag worden.
Informeer uw partner hierover.
Dit onderzoek kan namelijk gevolgen hebben voor een ongeboren kind. Het is niet
bekend welke gevolgen. Het is belangrijk dat u dit vertelt aan uw partner. Uw
arts praat met u over geschikte voorbehoedmiddelen.