EEN MULTICENTER, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD FASE 3-ONDERZOEK OM DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID TE BEOORDELEN VAN APREMILAST (CC-10004) BIJ PEDIATRISCHE PROEFPERSONEN IN DE LEEFTIJD VAN 6 TOT EN MET 17 JAAR MET MATIG-TOT-ERNSTIGE PLAQUE PSORIASIS

De behandelopties voor kinderen met plaque psoriasis, inclusief goedgekeurde
systemische therapieën, blijven beperkt. Bovendien zijn kinderen vaak bang voor
naalden. Er blijft dus een onvervulde behoefte bestaan aan effectieve
systemische therapieën die een
gemakkelijke orale dosering bieden, en een gunstig voordeel / risicoprofiel
hebben voor de behandeling van kinderen met matige tot ernstige plaque
psoriasis.
Apremilast is een orale selectieve PDE4 inhibitor die wereldwijd op de markt is
onder de naam OTEZLA®. Apremilast 30 mg twee keer per dag is in 2014 voor het
eerst goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige
plaque psoriasis.
Klinische gegevens van meerdere fase 2 en 3 onderzoeken en de
postmarketingomgeving toonden aan dat apremilast een effectieve orale therapie
is met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel bij volwassenen. Het voordeel /
risicoprofiel van apremilast blijft dus gunstig bij psoriasis bij volwassenen.
Verkennende analyses van een recent fase 2 onderzoek (CC-10004-PPSO-001) geeft
aan dat apremilast ook effectief kan zijn voor de behandeling van matige tot
ernstige plaque psoriasis bij kinderen. Deze Fase 3 studie (CC-10004-PPSO-003)
wordt uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van apremilast te evalueren
bij de behandeling van kinderen van 6 tot 17 jaar, met matige tot ernstige
plaque psoriasis.

Primaire doelstelling
• De primaire doelstelling van dit onderzoek is evalueren van de klinische
werkzaamheid van apremilast vergeleken met placebo bij kinderen en adolescenten
(leeftijd 6 tot en met 17 jaar) met matig-tot-ernstige plaque psoriasis.

Secundaire doelstellingen
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van apremilast vergeleken met
placebo bij kinderen en adolescenten (leeftijd 6 tot en met 17 jaar) met
matig-tot-ernstige plaque psoriasis.
• Evalueren van het effect van apremilast vergeleken met placebo op de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL).

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
werkzaamheids- en veiligheidsonderzoek.
Er worden minimaal 230 pediatrische proefpersonen (in de leeftijd van 6 tot en
met 17 jaar) gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 voor ofwel apremilast
ofwel placebo gedurende de eerste 16 weken. Randomisatie voor de apremilast-arm
of de placebo-arm wordt gestratificeerd op basis van leeftijdsgroep bij aanvang
(6 t/m 11 jaar of 12 t/m 17 jaar). Er worden ten minste 75 proefpersonen in
elke leeftijdsgroep gerandomiseerd. De sponsor kan de inclusie in een
leeftijdsgroep stoppen als die leeftijdsgroep 155 gerandomiseerde proefpersonen
heeft bereikt, zodat de andere leeftijdsgroep ten minste 75 proefpersonen kan
randomiseren. De behandeling wordt toegediend op basis van gewicht waarbij
proefpersonen 20 kg tot <50 kg apremilast 20 mg BID of placebo BID krijgen en
proefpersonen >=50 kg apremilast 30 mg BID of placebo BID krijgen. Als alle
proefpersonen week 16 (bezoek 7) hebben voltooid, of als ze met het onderzoek
zijn gestopt, wordt de database vergrendeld bij week 16; de primaire
gegevensanalyse wordt dan uitgevoerd en er wordt een 16-weeks klinisch
onderzoeksrapport opgesteld.De onderzoekers en de proefpersonen blijven
geblindeerd voor de aanvankelijk toegewezen behandeling tot de laatste
vergrendeling van de database aan het einde van het onderzoek.De blindering
moet ook gehandhaafd blijven voor personen die verantwoordelijk zijn voor de
lopende uitvoering van het onderzoek.
Aan het einde van het onderzoek, nadat alle proefpersonen week 52 (bezoek 16)
hebben voltooid en zijn begonnen aan het langetermijnonderzoek, of de
observationele opvolgingsfase hebben afgerond, of zijn gestopt in de
uitbreidingsfase met apremilast (weken 16 tot en met 52) of de observationele
opvolgingsfase, wordt een uiteindelijke analyse uitgevoerd en een definitief
klinisch onderzoeksrapport opgesteld.

Het onderzoek bestaat uit vier fasen:
• Screeningsfase - maximaal 35 dagen
• Placebogecontroleerde behandelingsfase - weken 0 tot en met 16
De proefpersonen worden willekeurig in een verhouding van 2:1 toegewezen aan op
gewicht gebaseerd apremilast of placebo. De proefpersonen 20 kg tot <50 kg
krijgen apremilast 20 mg BID of placebo BID krijgen en de proefpersonen >=50 kg
krijgen apremilast 30 mg BID of placebo BID. Het primaire eindpunt is het
percentage proefpersonen met een Static Physician Global Assessment (sPGA)
score van gaaf (0) of vrijwel gaaf (1) met een daling ten opzichte van de
uitgangswaarde van ten minste 2 punten in week 16.
Van week 8 tot en met week 16 komt elke proefpersoon met een stijging in
zijn/haar Psoriasis Area Severity Index (PASI) >=50% ten opzichte van de
uitgangswaarde in aanmerking voor instelling van behandeling met
matig-tot-sterke topische steroïdenpreparaten (early escape) en voortzetting
van gerandomiseerd onderzoeksgeneesmiddel (IP).
• Uitbreidingsfase met apremilast - weken 16 tot en met 52
Proefpersonen op placebo worden in week 16 overgezet op apremilast 20 mg BID of
30 mg BID, op geleide van gewicht bij aanvang. Alle andere proefpersonen gaan
door met ofwel apremilast 20 mg BID ofwel apremilast 30 mg BID op basis van de
oorspronkelijk toegewezen dosering.
• Observationele opvolgingsfase - 14 weken
Alle geschikte proefpersonen die de uitbreidingsfase met apremilast hebben
voltooid kunnen ervoor kiezen om mee te doen aan een afzonderlijk
langetermijnonderzoek (gedurende maximaal 4 jaar of, indien dat eerder
plaatsvindt, tot goedkeuring). Proefpersonen die ervoor kiezen om niet mee te
doen aan het langetermijnonderzoek, of die vroegtijdig met het onderzoek
stoppen, moeten vier, acht en veertien weken na de laatste dosis IP terugkomen
voor observationele opvolgingsbezoeken.

• Placebogecontroleerde behandelingsfase - weken 0 tot en met 16 De proefpersonen worden willekeurig in een verhouding van 2:1 toegewezen aan op gewicht gebaseerd apremilast of placebo. De proefpersonen 20 kg tot <50 kg krijgen apremilast 20 mg BID of placebo BID krijgen en de proefpersonen >=50 kg krijgen apremilast 30 mg BID of placebo BID. • Uitbreidingsfase met apremilast - weken 16 tot en met 52 Proefpersonen op placebo worden in week 16 overgezet op apremilast 20 mg BID of 30 mg BID, op geleide van gewicht bij aanvang. Alle andere proefpersonen gaan door met ofwel apremilast 20 mg BID ofwel apremilast 30 mg BID op basis van de oorspronkelijk toegewezen dosering. • Observationele opvolgingsfase - 14 weken

Apremilast is een experiementeel geneesmiddel en sommige bijwerkingen zijn
mogelijk nog onbekend. Er is altijd een risico aan verbonden wanneer patiënten
een behandeling gebruiken, inclusief de mogelijk van overlijden. Patiënten
zullen tijdens dit onderzoek zorgvuldig gecontroleerd worden op bijwerkingen of
problemen. Sommige bijwerkingen verdwijnen snel nadat de patiënt is gestopt met
de onderzoeksbehandeling. In sommige
gevallen kunnen bijwerkingen lang aanhouden. Soms gaan ze niet over. Patiënten/
ouders van patiënten moeten de onderzoeksarts/het onderzoekspersoneel
informeren over alles waar ze last van hebben, of enige bijwerkingen die ze
mogelijk hebben, ook al denken (ouders van) patiënten dat het geen verband
houdt met het onderzoeksgeneesmiddel.

Apremilast kan alle, sommige of geen van de onderstaande bijwerkingen
veroorzaken. Deze bijwerkingen kunnen licht zijn, maar kunnen ook ernstig of
levensbedreigend zijn of zelfs tot de dood leiden. De patiënt kan ook een
allergische reactie krijgen die niet eerder is waargenomen.

De volgende lijst van bijwerkingen omvat de bijwerkingen die mogelijk verband
houden met het gebruik van apremilast:
• Zeer vaak voorkomend (die meer dan 1 op de 10 mensen kunnen treffen):
diarree, misselijkheid (maagklachten) en hoofdpijn, infectie van de bovenste
luchtwegen (infecties van de neus, keel en luchtwegen). Als de patiënt last
krijgt van uitdroging of een lage bloeddruk, loopt deze misschien een hoger
risico op complicaties. Als de patiënt last krijgt van ernstige diarree,
misselijkheid of overgeven, dient hij/zij direct aan de onderzoeksarts te
informeren.
• Vaak voorkomend (die tussen 1 en 10 op de 100 mensen kunnen treffen): pijn in
de bovenbuik (maag), indigestie, frequente stoelgang, zuurbranden, overgeven,
vermoeidheid, bronchitis (infectie van de buisjes naar de longen),
nasofaryngitis (gewone verkoudheid), verminderde eetlust, rugpijn,
spanningshoofdpijn en migraine, slaapproblemen, depressie, hoesten. Patiënten/
ouders van patiënten wordt gevraagd het de onderzoeksarts te vertellen als zij
in het verleden depressies en/of suïcidale gedachten of gedrag hebt gehad. Als
de patiënt symptomen van depressie heeft of als zijn/haar depressie erger
wordt, of als de patiënt suïcidale gedachten of andere stemmingswisselingen
hebt, dienen zij/hun ouders onmiddellijk contact op te nemen met de
onderzoeksarts.
• Soms voorkomend (die tussen 1 en 10 op de 1000 mensen kunnen treffen):
allergische reactie, huiduitslag, gewichtsverlies.

Risico's van de onderzoeksprocedures:
Patiënten/ouders van patiënten moeten het de onderzoeksarts te laten weten als
zij allergieën hebben, zoals allergieën voor latex of kleefmiddelen, aangezien
ze hieraan kunnen worden blootgesteld (in behandelhandschoenen of
verbandmiddelen) tijdens de onderzoeksprocedures.
• Bloedtests: Mogelijke bijwerkingen van bloedafname zijn gevoeligheid, pijn,
een blauwe plek, bloeding en/of infectie op de plaats waar de naald in de huid
en bloedader prikt. Door de bloedafname kan de patiënt zich ook misselijk
voelen en/of een licht gevoel in het hoofd krijgen. In totaal nemen we ongeveer
100 ml bloed bij u af (5-7 ml bloed per keer). Deze hoeveelheid veroorzaakt bij
kinderen geen problemen. Ter vergelijking: bij een bloeddonatie wordt per keer
500 ml bloed afgenomen.
• Bloeddrukmeting: Hoewel dit zeer zelden voorkomt, kan de patiënt
bloeduitstortingen krijgen van het laten opmeten van de bloeddruk. Daarnaast
zit de bloeddrukmanchet zeer strak en kan die even een beetje knellen.

Risico's van gebruik van apremilast in combinatie met andere geneesmiddelen:
Patiënt/ouder dient de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel te informeren
over eventuele andere geneesmiddelen die zij nu nemen, onlangs hebben genomen
of van plan zijn te gaan nemen, inclusief kruidenmiddelen, supplementen en
geneesmiddelen die u zonder recept neemt. De bijwerkingen van het gebruik van
apremilast in
combinatie met andere geneesmiddelen zijn op dit moment onbekend.

Vanaf 20 maart 2020, hebben ongeveer 8300 proefpersonen apremilast gekregen in
klinische onderzoeken. Sinds het voor het eerst goedgekeurd was voor verkoop in
maart 2014, hebben ongeveer 485.000 mensen apremilast voorgeschreven gekregen
voor de behandeling van psoriasis, psoriatische arthritis en de ziekte van
Behcet.

In onderzoeken met apremilast is melding gemaakt van diverse soorten kanker,
cardiale stoornissen (hartproblemen), beroerte en ernstige infecties. Deze
voorvallen deden zich echter met een vergelijkbare frequentie voor bij
patiënten die apremilast innamen en degenen die een placebo (suikerpil)
innamen. In klinische onderzoeken is gewichtsverlies waargenomen. Als patiënten
onbedoeld of onverklaarbaar gewichtsverlies hebben (bijvoorbeeld als patiënten
gewicht verliezen zonder daar actief mee bezig te zijn), dienen zij/hun ouders
de onderzoeksarts daar onmiddellijk van op de hoogte te brengen. Ontsteking van
de bloedvaten werd gezien wanneer apremilast aan muizen werd gegeven en is
zelden gemeld bij mensen. Als patiënten onverklaarbare zwelling, pijn of
gevoeligheid opmerken, dienen ze de onderzoeksarts op de hoogte te brengen.

Het is mogelijk dat de aandoening waarvoor patiënten behandeld worden, erger
wordt tijdens het onderzoek. Patiënten zullen nauwlettend worden gevolgd. Als
hun aandoening erger wordt, zal de onderzoeksarts hun deelname aan dit
onderzoek stoppen. De arts zal de patiënten behandelen zoals hij/zij dat het
beste vindt.