Primaire doelstelling:• Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo voor de inductie van klinische remissie Secundaire doelstellingen:• Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo voor de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
• Aantal proefpersonen met een CDAI-score < 150 in week 12
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijke secundaire eindpunten:
• Aantal proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt en
een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentiescore <= 3 punten en een niet
slechtere ontlastingfrequentiescore dan bij baseline in week 12
• Aantal proefpersonen met een daling van de Simple Endoscopic Score for
Crohn*s Disease (SES-CD)-score ten opzichte van baseline met >= 50% in week 12
• Aantal proefpersonen met een daling van de CDAI-score ten opzichte van
baseline met >= 100 punten of een CDAI-score < 150 in week 12
• Aantal proefpersonen met een daling van de CDAI-score ten opzichte van
baseline met >= 100 punten of een CDAI-score < 150 en een daling van de
SES-CD-score ten opzichte van baseline met >= 50% in week 12
Overige secundaire eindpunten:
• Aantal proefpersonen met een CDAI-score < 150 in week 12 en een daling van de
SES-CD-score ten opzichte van baseline met >= 50% in week 12
• Histologische verbetering: op basis van de significante verschillen tussen
ozanimod en placebo in histologische ziekteactiviteitscores (d.w.z.
veranderingen in de Global Histologic Disease Activity Score) (Geboes, 2000) in
week 12
• Aantal proefpersonen met een daling van de CDAI-score ten opzichte van
baseline met >= 70 punten in week 12
• Aantal proefpersonen met afwezigheid van ulcera >= 0,5 cm en geen enkel
segment met een ulcererend oppervlak >= 10% in week 12
• Aantal proefpersonen met een daling van de score voor de Crohn*s Disease
Endoscopic Index of Severity (CDEIS) ten opzichte van baseline met >= 50% in
week 12
Overige eindpunten m.b.t. gebruik van gezondheidszorg en door proefpersonen
gemelde uitkomsten:
• Verbetering in scores voor de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)
• Verbetering in scores voor de 36-Item Short Form Health Survey (SF-36)
• Verbetering in scores voor de Work Productivity and Activity
Impairment-vragenlijst voor de ziekte van Crohn (WPAI CD)
• Verbetering in scores voor de vragenlijst EuroQol-5-dimensies (EQ-5D)
• Verschillen in CD-gerelateerde ziekenhuisopnamen en operaties
Verkennende eindpunten:
• Aantal proefpersonen met resolutie van extra-intestinale manifestaties (EIM)
van inflammatoire darmziekte (IBD) onder de proefpersonen die deze bij baseline
hadden
• Verbetering in fecaal calprotectine
• Verbetering in C-reactief proteïne
• Aantal proefpersonen met een daling van de SES-CD-score ten opzichte van
baseline met >= 25%
• Aantal proefpersonen met een SES-CD-score <= 4 punten en een daling van de
SES-CD-score met >= 2 punten
• Aantal proefpersonen met afwezigheid van ulcera (score voor ulcererend
oppervlak = 0 in alle onderzochte segmenten)
• Aantal proefpersonen met SES-CD = 0
• Verandering ten opzichte van baseline in SES-CD-componenten
• Verandering ten opzichte van baseline in CDAI
• Verbetering op de Bristol-stoelgangschaal
• Aantal proefpersonen met een daling van de CDAI-score ten opzichte van
baseline met >= 100 punten of een CDAI-score < 150 en een daling van de
SES-CD-score ten opzichte van baseline met >= 50%
• Aantal proefpersonen met een CDAI-score < 150 en een SES-CD-score <= 4 punten
en een daling van de SES-CD-score met >= 2 punten
• Aantal proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt en
een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentiescore <= 3 punten en een niet
slechtere ontlastingfrequentiescore dan bij baseline en een daling van de
SES-CD-score ten opzichte van baseline met >= 50%
• Aantal proefpersonen met een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <= 1 punt en
een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentiescore <= 3 punten en een niet
slechtere ontlastingfrequentiescore dan bij baseline en een SES-CD-score <= 4
punten en een daling van de SES-CD-score met >= 2 punten
• Verbetering in het algehele welzijn van de proefpersoon op basis van de
verandering in de visuele analoge schaal (VAS) van de EQ-5D
• Histologische verbetering op basis van de significante verschillen tussen
ozanimod en placebo in histologische ziekteactiviteitsscore (Robarts
Histological Index)
• Aantal proefpersonen met een CDAI-score < 150 onder proefpersonen die eerder
met een biological zijn behandeld
• Aantal proefpersonen met een daling van de CDAI-score ten opzichte van
baseline met >= 100 punten of een CDAI-score < 150 onder proefpersonen die
eerder met een biological zijn behandeld
Biomarker-eindpunten:
• Werkzaamheid bij proefpersonen (klinische respons, klinische remissie,
mucosale verbetering en histologische verbetering in week 12) als functie van
baselinewaarde
* Concentratie van circulerende lymfocyten, zoals plasmablasten
* Genexpressie, zoals interferonsignatuur in bloed en/of colonbiopt
* Concentratie van eiwitbiomarkers, zoals *high density*-lipoproteïne, C
reactief proteïne, fecaal calprotectine, immunoglobuline A (IgA)
* Farmacogenetica, zoals op de *interferon regulatory factor 5*(IRF5)-locus
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (Crohn*s disease, CD) is een immuungemedieerde
ontstekingsziekte van het maag-darmkanaal. De jaarlijkse incidentie varieert
geografisch, met schattingen variërend van 3,1 tot 14,6 op de 100.000 mensen in
de Verenigde Staten en van 0,1 tot 16 op de 100.000 mensen wereldwijd (Lakatos,
2006). Patiënten met CD hebben last van diarree, rectale bloedingen,
gewichtsverlies, buikpijn en koorts. De ziekte van Crohn wordt gekenmerkt door
een levenslang chronisch beloop met remissies en exacerbaties. De pathologie
van deze ziekte wordt gekenmerkt door transmurale infiltratie van lymfocyten en
macrofagen, granulomen, fissurerende ulceraties en submucosale fibrose. Door
het transmurale ontstekingsproces bij CD hebben patiënten meer kans op het
ontstaan van fistels; naar schatting zal ongeveer 35% van de patiënten ten
minste 1 fistel krijgen tijdens het beloop van de ziekte (Schwartz, 2002). In
een recent onderzoek had 50% van de volwassenen met CD binnen 10 jaar na de
diagnose een darmoperatie ondergaan (Peyrin-Biroulet, 2010).
Immunomodulatoren helpen bij het ontwennen van corticosteroïden en het
voorkomen van recidief, maar gaan ook gepaard met aanzienlijke bijwerkingen.
Infliximab, een anti-TNFα-therapie, kan bij het merendeel van de patiënten voor
wie het middel is geïndiceerd, de klachten en symptomen verminderen en remissie
induceren en in stand houden.
Er is dus nog steeds sprake van een aanzienlijke onvervulde medische behoefte
aan veilige, effectieve en orale behandelingen voor volwassen patiënten met CD
en de identificatie van biomarkers die respons op behandeling voorspellen in
een populatie CD-patiënten met een grote genotypische en fenotypische
diversiteit.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
• Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo
voor de inductie van klinische remissie
Secundaire doelstellingen:
• Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo
voor de inductie van klinische respons, klinische remissie, endoscopische
respons, endoscopische remissie en histologische verbetering
• Het aantonen van de werkzaamheid van ozanimod in vergelijking met placebo bij
proefpersonen die eerder met een biological zijn behandeld (bv. anti IL 12,
anti IL 13, anti-TNF of anti-integrinen)
• Het karakteriseren van de populatiefarmacokinetiek (PK) en de relatie tussen
de PK en de farmacodynamiek (PD) van ozanimod
• Het aantonen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ozanimod als
inductietherapie
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek
naar het effect van oraal ozanimod als inductiebehandeling voor proefpersonen
met matig tot ernstig actieve CD, gedefinieerd als een CDAI-score >= 220 tot <=
450.
Proefpersonen die het inductieonderzoek afronden, ontvangen naar verwachting 12
weken behandeling (12 weken durend inductieonderzoek). Proefpersonen die niet
in het onderhoudsonderzoek of het open-label verlengingsonderzoek worden
opgenomen, ondergaan een veiligheidsfollow-up (30 tot 45 dagen na de laatste
dosis van het onderzoeksmiddel).
Het einde van het onderzoek (inductieonderzoek RPC01-3202) wordt gedefinieerd
als ofwel de datum van het laatste bezoek van de laatste proefpersoon ter
afronding van de veiligheidsfollow-up of de datum van ontvangst van het laatste
gegevenspunt van de laatste proefpersoon dat voor primaire of secundaire
analyse vereist is, zoals vooraf gespecificeerd in het protocol, afhankelijk
van welke datum later is.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen ontvangen dagelijks één orale dosis van 0,92 mg ozanimod (overeenkomend met ozanimod HCl 1 mg) of gelijkend placebo, te beginnen met een 7-daags dosisverhogingsschema van ozanimod 0,23 mg (overeenkomend met ozanimod HCl 0,25 mg) of gelijkend placebo per dag op dag 1 tot en met 4 en ozanimod 0,46 mg per dag (overeenkomend met ozanimod HCl 0,5 mg; toegediend als twee capsules van 0,23 mg) of twee gelijkende placebocapsules op dag 5 tot en met 7, waarbij op dag 8 het definitieve dosisniveau van 0,92 mg of gelijkend placebo wordt bereikt. De proefpersonen ontvangen vervolgens ozanimod 0,92 mg/dag (of gelijkend placebo) tot en met week 12.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten kunnen drugsgerelateerde bijwerking ondervinden. Voor de volledige
lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar Bijlage E van de
patienteninformatie. Naast de bijwerkingen kunnen patiënten ongemakken en
risico's ondervinden verbonden aan de studie procedures zoals bloed afnames,
endoscopieën, colonbiopten.
Publiek
Route de Perreux 1 1
Boudry 2017
CH
Wetenschappelijk
Route de Perreux 1 1
Boudry 2017
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 75 jaar (bij de
screening).
2. De proefpersoon mag geen beperkingen hebben op grond van plaatselijke
voorschriften en
moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan alle
onderzoeksgerelateerde
procedures, en moet in staat zijn om te voldoen aan de Tabel van Gebeurtenissen.
3. De proefpersoon heeft klachten en symptomen passend bij een diagnose van CD
gedurende ten minste 3 maanden (vóór eerste toediening van het
onderzoeksmiddel). De diagnose dient te worden bevestigd door klinisch en
endoscopisch onderzoek en ondersteund door een histologisch verslag.
(Opmerking: als er geen eerder verslag voorhanden is, kunnen endoscopische en
histopathologische bevestiging tijdens de screening worden verkregen.)
4. De proefpersoon voldoet aan elk van de volgende twee criteria:
• een CDAI-score >= 220 en <= 450
• een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentie >= 4 punten en/of een
buikpijnscore >= 2 punten
5. De proefpersoon heeft een SES-CD-score >= 6 (of SES-CD >= 4 bij proefpersonen
met een geïsoleerde ileumaandoening).
6. De proefpersoon heeft onvoldoende respons of een verminderde respons op of
is intolerant voor ten minste 1 van de volgende systemische CD-behandelingen
(zie bijlage B voor meer informatie): • corticosteroïden • immunomodulatoren •
biologische therapieën (bv. ustekinumab, TNFα-antagonisten of vedolizumab)
7. Als de proefpersoon de volgende achtergrondtherapieën voor CD gebruikt,
moet hij/zij op een stabiele dosering zijn ingesteld, zoals hieronder
aangegeven: • orale aminosalicylaten (bv. mesalazine, sulfasalazine,
olsalazine, balsalazide) in een stabiele dosering gedurende ten minste 3 weken
vóór de screening-endoscopie • prednison (dosering <= 20 mg per dag) of
gelijkwaardig in een stabiele dosering gedurende ten minste 2 weken vóór de
screening-endoscopie • budesonide therapie (dosering <= 9 mg per dag) of
beclomethason (dosering <= 5 mg per dag) in een stabiele dosering gedurende ten
minste 2 weken vóór de screening-endoscopie
8. Proefpersonen met een hoog risico (bv. familieanamnese, CD-duur) op
colonmaligniteit beschikken over gedocumenteerd bewijs dat zij binnen de
afgelopen 2 jaar of conform lokale en nationale medische richtlijnen een
surveillancecoloscopie hebben ondergaan ter controle op poliepen, dysplasie of
maligniteit. Als er geen recente voorgeschiedenis van surveillancecoloscopie
is, kan deze worden uitgevoerd als onderdeel van de coloscopie tijdens de
screening. Alle gevisualiseerde adenomateuze poliepen moeten worden verwijderd
en vóór randomisatie moet van elke verdachte laesie zijn bevestigd dat deze
vrij is van kanker en/of dysplasie.
9. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen (FCPB):
Opmerking: In het kader van deze studie wordt een vrouwelijke patiënte geacht
in staat kinderen te krijgen indien zij 1) geen hysterectomie (operatieve
verwijdering van de baarmoeder) of bilaterale oophorectomie (operatieve
verwijdering operatieve verwijdering van beide eierstokken) of 2) niet
postmenopauzaal is geweest gedurende gedurende ten minste 24 opeenvolgende
maanden (d.w.z. dat de menstruatie op enig moment gedurende de voorafgaande 24
opeenvolgende maanden).
Moet ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen
gedurende de gehele studie tot aan de voltooiing van het 90-dagen
veiligheidsfollow-up Bezoek. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn
methoden die alleen of in combinatie resulteren in een faalpercentage van een
Pearl Index van minder dan 1% per jaar bij consequent en correct gebruik.
Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden),
terugtrekking (coïtus interruptus), alleen spermiciden, en lactatie
amenorroe-methode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Voorlichting
over voorzorgsmaatregelen bij zwangerschap en de potentiële risico's van
foetale blootstelling van de foetus moet worden gegeven voor FCBP. De
onderzoeker zal alle FCBP over de verschillende opties van
anticonceptiemethoden of onthouding
tijdens de screening en dag 1, naargelang het geval. De door het FCBP gekozen
vorm van anticonceptie moet effectief zijn op het moment dat zij wordt
gerandomiseerd in het studie.
10. Proefperson moeten beschikken over documentatie van een positieve status
van immunoglobuline G (IgG)-antistoffen tegen het varicellazostervirus (VZV) of
voltooide VZV-vaccinatie ten minste 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusies in verband met algehele gezondheid:
1. De proefpersoon heeft een klinisch relevante cardiovasculaire,
neurologische, endocriene, psychiatrische, lever-, long- [ernstige
ademhalingsziekte (longfibrose of chronische obstructieve longziekte)] of
oogaandoening of een andere ernstige systemische aandoening die implementatie
van het protocol of interpretatie van het onderzoek bemoeilijkt of de
proefpersoon bij deelname aan het onderzoek in gevaar zou brengen.
2. De proefpersoon heeft, naar het oordeel van de arts, waarschijnlijk een
darmresectie nodig binnen 12 weken na opname in het onderzoek.
3. Proefpersoon heeft een diagnose van UC, onbepaalde colitis,
bestralingscolitis, of ischemische colitis, of heeft stricturen met
prestenotische dilatatie. Elke andere modaliteit die wordt gebruikt naast de
colonoscopie om dit criterium te beoordelen moet worden besproken met de
Medische Monitor.
4. De proefpersoon heeft momenteel een stoma, ileoanale pouch-anastomose of
symptomatische fistel of moet een ileostomie of colostomie ondergaan.
5. De proefpersoon heeft een uitgebreide resectie van de dunne darm (> 100 cm)
ondergaan of een bekende diagnose van het kortedarmsyndroom, of de proefpersoon
heeft volledig parenterale voeding nodig.
6. De proefpersoon heeft een verdenking op of diagnose van een intra-abdominaal
of perianaal abces dat niet afdoende is behandeld.
7. De proefpersoon beschikt over documentatie van een positieve test voor
toxineproducerend Clostridium difficile (C. difficile) of een positieve
polymerasekettingreactie (PCR)-test van de ontlasting bij de meest recente
test, die in de afgelopen 60 dagen moet zijn uitgevoerd. In geval van een
positieve test kan de proefpersoon na te zijn behandeld niet eerder opnieuw
worden getest dan 7 dagen na voltooiing van de behandeling.
8. De proefpersoon beschikt over documentatie van een positieve test op
pathogenen (eitjes, parasieten en bacteriën), die in de afgelopen 60 dagen moet
zijn uitgevoerd. In geval van een positieve test kan de proefpersoon na te zijn
behandeld opnieuw worden getest.
9. De proefpersoon is zwanger, geeft borstvoeding, of heeft een positieve serum
β-hCG test gemeten tijdens Screening.
10. De proefpersoon heeft een klinisch relevante cardiovasculaire aandoening
die implementatie van het protocol of interpretatie van het onderzoek
bemoeilijkt of de proefpersoon bij deelname aan het onderzoek in gevaar zou
brengen, waaronder voorgeschiedenis of aanwezigheid van het volgende:
• recent (binnen de afgelopen 6 maanden) optreden van myocardinfarct,
instabiele angina pectoris, CVA, TIA, gedecompenseerd hartfalen dat
ziekenhuisopname vereist, hartfalen van klasse III/IV, sicksinussyndroom of
ernstige, onbehandelde slaapapneu
• tweedegraads atrioventriculair blok (AV-blok) (bv. Mobitz-II), derdegraads
hartblok tenzij bij de proefpersoon een pacemaker is geïmplanteerd
• verlengd QTcF-interval (QTcF > 450 ms bij mannen, > 470 ms bij vrouwen)
• hartfrequentie (HR) < 55/min in rust bij meting als onderdeel van een
lichamelijk onderzoek tijdens de screening
11. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 1, of
niet-gereguleerde diabetes mellitus type 2 met hemoglobine A1c (HbA1c) > 9%, of
diabetes met significante comorbide aandoeningen zoals retinopathie of
nefropathie.
12. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van uveïtis of maculair oedeem.
13. Proefpersoon heeft een bekende actieve bacteriële, virale of
schimmelinfectie (exclusief schimmel infectie van nagelbedden, kleine infecties
van de bovenste luchtwegen, en kleine huidinfecties), mycobacteriële infectie
(inclusief tuberculose [TB] of atypische mycobacteriële ziekte) of een ernstige
episode van infectie die ziekenhuisopname, behandeling met intraveneuze (IV)
antibiotica binnen 30 dagen na de screening, of behandeling met orale
antibiotica binnen 14 dagen na de screening. - Opmerking: In het geval van een
bekende SARS-CoV-2 infectie moeten de symptomen volledig zijn verdwenen en op
basis van beoordeling van de onderzoeker in overleg met de arts van het
klinisch onderzoek / Medische Monitor, zijn er geen restverschijnselen waardoor
de proefpersoon een een hoger risico zou lopen om een onderzoeksbehandeling te
krijgen. SARS-CoV 2-tests kunnen voorafgaand aan de randomisatie worden
uitgevoerd indien vereist door en in conform nationale, lokale of
institutionele richtlijnen. Zie bijlage C voor meer details.
14. Voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van recidiverende of chronische
infectie (bv. hepatitis-B-virus [HBV], hepatitis-C-virus [HCV], humaan
immunodeficiëntievirus [HIV]); recidiverende urineweginfecties zijn toegestaan.
15. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van actieve kanker binnen 5
jaar, met inbegrip van solide tumoren en hematologische maligniteiten (met
uitzondering van basocellulair carcinoom en plaveiselcelcarcinoom in situ van
de huid of cervixdysplasie/-carcinoom dat is geëxcideerd en verdwenen) of
colondysplasie die niet volledig is verwijderd.
16. Proefpersoon heeft een geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 1
jaar voorafgaand aan het begin van de screening. Zie het protocol voor
uitsluitingen met betrekking tot laboratoriumuitslagen en uitsluitingen met
betrekking tot medicatie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004293-33-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03440385 |
| CCMO | NL64984.028.18 |