EEN FASE Ib/II, OPEN-LABEL, MULTICENTER, GERANDOMISEERD OVERKOEPELEND ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN MEERDERE BEHANDELINGSCOMBINATIES BIJ PATIËNTEN MET MELANOOM (MORPHEUS MELANOMA)

ACHTERGROND OVER MELANOOM
Melanoom is een kwaadaardige tumor van melanocyten. Deze potentieel dodelijke
vorm van huidkanker is een van de snelst groeiende maligniteiten (Algazi et al.
2010; Finn et al. 2012). Meer dan 300.000 mensen wereldwijd worden momenteel
gediagnosticeerd met melanoom per jaar, en 57.000 mensen sterven aan de ziekte
(Ferlay et al. 2018). De klinische resultaten van patiënten met melanoom zijn
sterk afhankelijk van het stadium bij de presentatie. Wanneer melanoom vroeg
wordt gediagnosticeerd (stadium I en II), is het over het algemeen te genezen
met chirurgie als de behandeling van keuze, met een overlevingskans op lange
termijn van ongeveer 90% voor stadium I-melanoom (Balch et al. 2009). De
meeste mensen met meer gevorderd melanoom hebben echter een slechte prognose
(Finn et al. 2012). Patiënten met betrokkenheid van lymfeklieren (stadium III)
hebben een hoog risico op lokale en verre terugval na de operatie, en de
5-jarige overlevingskans is 32%-93% in deze patiëntengroep (Gershenwald et al.
2017). Weinig patiënten hebben gemetastaseerde ziekte (Stadium IV) bij
presentatie, maar sommige ontwikkelen uitzaaiingen na hun eerste definitieve
behandeling. Immunotherapie en gerichte therapieën hebben de overlevingskansen
van die patiënten verbeterd en de 5-jarige overlevingskans is ongeveer 50%
(Larkin et al. 2015; Wolchok e.a. 2017; Larkin e.a. 2019; Robert et al. 2019;
Long et al. 2020). Ondanks recente therapeutische vooruitgang blijft melanoom
een ernstig gezondheidsprobleem, met een hoge medische behoefte en een gestaag
toenemende incidentie in de afgelopen 30 jaar (Bataille 2009).

IMMUNOTHERAPIEËN
Een verscheidenheid aan immunotherapieën zijn goedgekeurd voor de behandeling
van melanoom, en immunotherapie heeft voordeel aangetoond, ongeacht PD
L1-expressie of BRAF-mutaties.
Drie CIT's, namelijk ipilimumab, pembrolizumab en nivolumab, zijn nu
goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van niet-reseceerbare of gevorderd
melanoom. Elk heeft een verbeterde OS laten zien ten opzichte van
verschillende comparators. Behandelingen die effectief blijken te zijn in de
niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte-setting zijn ook effectieve
adjuvante therapieën gebleken voor patiënten met reseceerbare stadium
III-melanomen. De huidige zorgstandaard is chirurgie gevolgd door adjuvante
anti-PD 1 of gerichte therapie.
Ipilimumab, een monoklonaal antilichaam gericht op CTLA 4, vertoonde een
significante verbetering van de OS in twee gerandomiseerde studies (Hodi et al.
2010; Robert et al. 2011), en was de eerste CIT goedgekeurd voor gebruik bij
niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom. Het was ook de eerste CPI die
door de FDA werd goedgekeurd als adjuvante therapie, en het heeft een verbeterd
OS aangetoond bij een dosis van 10 mg/kg in vergelijking met placebo in de
Studie van de Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker
18071 (Eggermont et al. 2016). De daaropvolgende Intergroep E1609-studie
toonde betere resultaten met een lage dosis (3 mg/kg) ipilimumab; deze dosis is
goedgekeurd voor gemetastaseerde ziekte (Tarhini et al. 2020). Anti-PD 1
monotherapie (pembrolizumab of nivolumab) toont verbeterde
werkzaamheidsresultaten met betere veiligheidsprofielen in vergelijking met
behandeling met één middel anti-CTLA 4 (ipilimumab) of de keuze van de
onderzoeker voor chemotherapie.
Pembrolizumab werd aanvankelijk goedgekeurd voor de behandeling van patiënten
met gevorderd of onreseceerbaar melanoom die vooruitgang boekten na ipilimumab-
en/of BRAF-therapie (Ribas et al. 2015a; Robert et al. 2015b). Het is nu
goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met niet-reseceerbaar of
gemetastaseerd melanoom, evenals voor de adjuvante behandeling van patiënten
met melanoom met betrokkenheid van lymfeklieren na volledige resectie.
Nivolumab werd oorspronkelijk goedgekeurd bij gevorderde melanoompatiënten
zonder BRAF-mutatie (Robert et al. 2015a). Het is nu goedgekeurd voor
patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom, en voor patiënten
met melanoom met betrokkenheid van lymfeklier of gemetastaseerde ziekte die
volledige resectie in de adjuvante setting hebben ondergaan.
De combinatie van anti-PD 1 en anti-CTLA 4 immunotherapieën (nivolumab plus
ipilimumab) verlengde PFS en OS verder in vergelijking met ipilimumab of
nivolumab alleen, en deze combinatie is goedgekeurd voor eerder onbehandelde
patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom (Larkin et al.
2015). De CheckMate 238 studie vergeleek nivolumab met ipilimumab. Bij een
mediane follow-up van 51 maanden verbeterde nivolumab de rfs- en verre
metastasevrije overleving terwijl de toxiciteit werd verminderd. Het
besturingssysteem was vergelijkbaar in de twee groepen (Ascierto et al. 2020).

NEOADJUVANTE IMMUNOTHERAPIE
Niet-klinische studies toonden een verbeterde overleving en verhoogde
immuniteit tegen tumoren aan wanneer immuun CPI-therapie vóór de operatie werd
gegeven in vergelijking met adjuvante toediening (Liu et al. 2016; Brockwell
e.a. 2017; Bourgeois-Daigneault e.a. 2018; Brooks e.a. 2018; O'Donnell e.a.
2019). Patiënten met klinisch detecteerbaar stadium III-melanoom zijn ideale
kandidaten voor neoadjuvante therapie omdat ze een patiëntenpopulatie met een
hoog risico vertegenwoordigen met slechte overlevingskansen wanneer ze alleen
met een operatie vooraf worden behandeld. Neoadjuvante therapie heeft ook het
voordeel dat het informatie verstrekt over pathologische respons, wat waardevol
is om de prognose te schatten en de keuze van adjuvante therapie en follow-up
te begeleiden (Tetzlaff et al. 2018). Bovendien maakt de beschikbaarheid van
tumorweefsel voor en na de therapie een efficiënte verkenning van mogelijke
mechanismen van resistentie en respons mogelijk, evenals de identificatie van
biomarkers bij aanvang. Neoadjuvante therapie voor melanoom is nu een actief
onderzoeksgebied, met tal van voltooide en lopende onderzoeken met
uiteenlopende ontwerpen, eindpunten en analyses (Menzies et al. 2021). Het
International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) is opgericht door experts
in medische oncologie, chirurgische oncologie, pathologie, radiologie,
radiologie en translationeel onderzoek die aanbevelingen ontwikkelden voor het
onderzoeken van neoadjuvante therapie bij melanoom om toekomstige
proefontwerpen en correlatieve analyses (Amaria et al. 2019).
Zes melanoom neoadjuvante studies werden onlangs uitgevoerd met
BRAF/MEK-gerichte therapie of PD-1-gebaseerde immunotherapie (beoordeeld door
Amaria et al. 2019). Deze studies toonden aan dat neoadjuvante therapieën hoge
pathologische volledige respons (pCR) en indrukwekkende RFS in stadium III
melanoom (Menzies et al. 2021; Rozeman e.a. 2021). De eerste gegevens zijn
bijzonder veelbelovend voor de neoadjuvante combinatie van nivolumab plus
ipilimumab. Behandeling met nivolumab plus ipilimumab resulteert in
pathologische responspercentages (pTRR's) tussen 70%-80%, wordt goed verdragen
en kan de chirurgische morbiditeit verminderen (Rozeman et al. 2019; Blank et
al. 2020).
Dit onderzoeksprotocol is ontwikkeld in overeenstemming met de INMC-richtlijnen
om de nodige consistentie te creëren tussen neoadjuvante proeven om een
optimale gegevensorganisatie voor toekomstige regelgevingsevaluatie te
vergemakkelijken. Het verkennende analyseplan zal het translationele onderzoek
in het continuüm van de melanoomziekte versterken.

STUDIEREDENERING
Deze gerandomiseerde fase Ib/II-paraplustudie is ontworpen om de ontwikkeling
van behandelingen of behandelingscombinaties te versnellen door vroege signalen
te identificeren en proof of concept klinische gegevens vast te stellen bij
patiënten met reseceerbaar melanoom. Immuun-CPI's met één middel of gerichte
therapieën, dubbele CPI-combinaties en CMI's in combinatie met gerichte
therapieën hebben veelbelovende objectieve responspercent

• Beoordelen van de werkzaamheid van de behandeling
• Beoordelen van de veiligheid van de behandeling

Dit is een fase Ib/II, open-label, multicenter, gerandomiseerd, overkoepelend
onderzoek bij patiënten met reseceerbaar melanoom in stadium III (cohort 1) of
stadium IV (cohort 2). Het onderzoek is opgezet met de flexibiliteit om nieuwe
behandelingsgroepen te kunnen openen wanneer nieuwe behandelingen beschikbaar
komen, om bestaande behandelingsgroepen die minimale klinische activiteit of
onaanvaardbare toxiciteit aantonen te sluiten, om de patiëntenpopulatie te
wijzigen (bijv. met betrekking tot eerdere antikankerbehandeling of
biomarkerstatus) of extra cohorten van patiënten met andere soorten melanoom te
introduceren.
Wanneer aanvullende behandelingsopties beschikbaar komen, kunnen patiënten in
aanmerking komen voor behandeling met een andere behandelingscombinatie in een
aanvullende onderzoeksfase (fase 2). Wanneer een fase 2-behandeling beschikbaar
is, wordt dit geïntroduceerd door het protocol aan te passen.
In dit onderzoek zullen parallel twee cohorten worden ingeschreven. Cohort 1
zal patiënten inschrijven met reseceerbaar melanoom in stadium III met meetbare
lymfekliermetastasen volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,
versie 1.1 (RECIST v1.1) die een biopsie kunnen ondergaan, die geen
voorgeschiedenis hebben van in-transit metastasen in de afgelopen 6 maanden en
die geen systemische CIT voor hun ziekte hebben gekregen, bijv. PD*1/PD-L1-
en/of CTLA-4-remmers of andere middelen. Cohort 2 zal patiënten inschrijven met
melanoom in stadium IV die ziekteprogressie hebben ervaren tijdens of na ten
minste één maar niet meer dan twee behandelingslijnen voor gemetastaseerde
ziekte. Tot twee lijnen van checkpoint-remmingstherapie (monotherapie of
combinatietherapie) zijn toegestaan. Patiënten met BRAF-mutatieziekte kunnen
een aanvullende lijn van beoogde therapie hebben ontvangen (vóór,
intermitterend met of na de checkpoint-remmingstherapie) of kunnen
gelijktijdige beoogde therapie en checkpoint-remmingstherapie hebben ontvangen
als één combinatiebehandeling. Patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom met snel
progressieve ziekte die niet eerder zijn behandeld met goedgekeurde gerichte
therapieën komen niet in aanmerking.

Toewijzing van behandeling
In cohort 1 worden patiënten willekeurig toegewezen aan een controlegroep
(nivolumab plus ipilimumab [Nivo * lpi]) of aan een experimentele groep
bestaande uit RO7247669, RO7284755, atezolizumab in combinatie met tiragolumab
(Atezo * Tira) of RO7247669 in combinatie met tiragolumab (RO7247669 * Tira).
Patiënten worden gestratificeerd volgens geografische regio (Australië vs. rest
van de wereld) en LDH bij de baseline (*de bovengrens van normaal [ULN] vs.
*ULN).
In cohort 2 worden patiënten ingeschreven in een experimentele groep bestaande
uit RO7247669 in combinatie met tiragolumab (RO7247669*Tira). De inschrijving
begint met een inloopfase voor veiligheid voor 6 patiënten. Patiënten uit
Franse onderzoekscentra worden uitgesloten van de veiligheidsaanloopfase en
mogen alleen worden ingeschreven in de voorlopige fase, die de
veiligheidsaanloop volgt.
Tijdens het onderzoek zullen ongeveer 81*231 patiënten worden ingeschreven,
waaronder ongeveer 6 patiënten die worden ingeschreven in de inloopfase voor
veiligheid van cohort 2. Inschrijving binnen alle experimentele groepen zal
plaatsvinden in twee fasen: een inleidende fase gevolgd door een
uitbreidingsfase. Er zullen ongeveer 15*20 patiënten worden ingeschreven voor
elke groep tijdens de inleidende fase. Als in een experimentele groep tijdens
de inleidende fase klinische activiteit (pathologische respons in cohort 1)
wordt waargenomen, kunnen ongeveer 20 extra patiënten worden ingeschreven voor
die groep tijdens de uitbreidingsfase.
De opdrachtgever kan beslissen om de inschrijving in een bepaalde
behandelingsgroep uit te stellen of op te schorten. Experimentele groepen met
onvoldoende klinische activiteit of onaanvaardbare toxiciteit zullen niet
worden uitgebreid. Er kunnen extra patiënten worden ingeschreven om balans
tussen behandelingsgroepen te verzekeren met betrekking tot demografische en
baseline-kenmerken, inclusief mogelijke voorspellende biomarkers, om verdere
subgroepanalyses mogelijk te maken. Tijdens het onderzoek kunnen nieuwe
experimentele groepen worden toegevoegd door het protocol te wijzigen.
De randomisatieverhouding zal afhangen van het aantal beschikbare experimentele
groepen (bijv. als een groep wordt toegevoegd of inschrijving voor een groep
wordt opgeschort in afwachting van analyse van resultaten uit de inleidende
fase), met de bepaling dat de waarschijnlijkheid dat patiënten willekeurig
worden toegewezen aan de controlegroep niet meer dan 35% bedraagt. Bij
randomisatie zal rekening worden gehouden met groepsspecifieke
exclusiecriteria. Patiënten komen niet in aanmerking voor een specifieke groep
als ze voldoen aan een van de exclusiecriteria die voor die groep zijn
uiteengezet.
Details over de behandelingsregimes worden weergegeven in tabel 3.

Behandelingsopties in Cohorte 1 1. Nivolumab + ipilimumab (control, CIT behandelingscombinatie) 2. RO7247669 (CIT behandeling met één middel) 3. Atezolizumab + tiragolumab (CIT behandelingscombinatie) 4. RO7247669 + tiragolumab (CIT behandelingscombinatie) Behandelingsopties in Cohorte 2 1. RO7247669 + tiragolumab (CIT behandelingscombinatie) In de toekomst kunnen extra CIT-behandelingen of behandelingscombinaties worden toegevoegd, en voor sommige CIT-behandelingen of behandelingscombinaties kan de start worden uitgesteld of opgeschort. Het aantal beschikbare CIT-behandelingen of behandelingscombinaties kan dus in de loop van het onderzoek toenemen of afnemen. De CIT-behandelingen of behandelingscombinaties van de controlegroep zullen gedurende de hele studie beschikbaar blijven voor inschrijving.

Screening: Deelname aan de screening- en behandeltoewijzingsprocedures voor
deze studie zal er niet toe leiden dat de gezondheid van de patiënt verbetert,
maar de screeningprocedures kunnen aantonen dat hij/zij in aanmerking komt voor
de studie.

Behandeling: De studiebehandeling kan de toestand van de patiënt verbeteren of
hem/haar in remissie brengen, maar dat is niet zeker. De huidkanker kan op elk
moment tijdens deze studie terugkomen of verergeren.

In Cohort 1 bestaat het risico dat een mogelijk curatieve operatie
(verwijdering van lymfeklieren) wordt uitgesteld als gevolg van bijwerkingen
van de studiemedicijnen.
In Cohort 2 kan de patiënt afzien van een goedgekeurde, standaard therapie met
bewezen overlevingsvoordeel.

Bovendien:
- De patiënt kan de bijwerkingen of nadelige effecten van de studiebehandeling
ondervinden, zoals beschreven in hoofdstuk 6 van de ICF.
- Er kan enig ongemak optreden door de metingen tijdens het onderzoek, zoals
beschreven in hoofdstuk 7 van de ICF.
- Deelname aan het onderzoek kost extra tijd.
- De patiënten moeten zich houden aan de studieafspraken.