Primaire doelstellingen:Cohort 1 en 21. Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere doses van belcesiran bij patiënten met AATLD2. Het bepalen van de farmacodynamiek van belcesiran bij patiënten met AATLDCohort 31. Het bepalen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomsten
Cohort 1 en 2:
1. De voorvallen en aard van ongewenste voorvallen tijdens de
behandelingsperiode (TEAE's) en de verandering ten opzichte van aanvang in
longfunctietesten, 12 afleidingen ECG's, resultaten van lichamelijk onderzoek,
vitale functies en klinische laboratoriumtests
2. Veranderingen van baseline tot 24 weken (cohort 1)/48 weken (cohort2) in
concentratie van AAT eiwit in het serum
Cohort 3:
1. Verandering in serum Z-AAT eiwitconcentraties van baseline tot 24 weken
2. Verandering in lever Z-AAT eiwitconcentraties van baseline tot 24 weken
Secundaire uitkomstmaten
1. Farmacokinetisch profiel van belcesiran
2.Verandering van leverfibrose ten opzichte van aanvang tot week 96
3. Verandering van diataseresistent PAS-positieve AAT-globules van aanvang tot
week 96
Achtergrond van het onderzoek
Alfa 1 antitrypsinedeficiëntie (AATD) wordt veroorzaakt door erfelijke
autosomale mutaties in SERPINA1, het gen dat het AAT eiwit codeert. Het
resulterende gemuteerde AAT eiwit (Z AAT) is onderhevig aan vouwfouten en
aggregratie als homopolymeren in hepatocyten in plaats van secretie in het
bloed. Bij individuen die homozygoot zijn voor het Z allel (bekend als PiZZ
patiënten) leidt verminderde degradatie van het geaggregeerde eiwit tot een
vermoedelijk toxische ophoping van Z AAT in de lever (toxische functiewinst) en
oefent het continue stress uit op de hepatocyten. Op den duur kan deze
constante stress leiden tot leverfibrose, cirrose en hepatocellulaire kanker.
Momenteel is er naast levertransplantatie geen behandeling voor deze ernstige
leverziekte, ook alfa 1 antitrypsinedeficiëntie geassociareede leverziekte
genoemd.
Het onderzoeksgeneesmiddel Belcesiran gebruikt een RNAi strategie om SERPINA1
uit te schakelen (*gene silencing*). Dit vermindert de totale expressie van Z
AAT in de lever en, dit kan op zijn beurt de ophoping van toxische Z AAT
verminderen. Niet-klinische studies geven aan dat zonder de continue
vermoedelijk toxische stimulans de progressie van AATLD mogelijk gestopt of
potentieel zelfs teruggedraaid door de lever de kans te geven om te herstellen.
Bovendien werd het onderzoeksgeneesmiddel goed verdragen in het lopende fase
1-onderzoek bij gezonde vrijwilligers.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen:
Cohort 1 en 2
1. Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere doses van
belcesiran bij patiënten met AATLD
2. Het bepalen van de farmacodynamiek van belcesiran bij patiënten met AATLD
Cohort 3
1. Het bepalen van de farmacodynamiek van belcesiran bij patiënten met AATLD
Secundaire doelstellingen:
1. Het bepalen van de farmacokinetiek van belcesiran in het plasma van
patiënten met AATLD
2. Het beoordelen van het effect van belcesiran op leverhistologie bij
patiënten met AATLD
Exploratieve doelstellingen:
1. Het beoordelen van het effect van belcesiran op leverstijfheid bij patiënten
met AATLD
2. Het beoordelen van het effect van belcesiran op leverfibrose en/of
ontstekingen bij patiënten met AATLD
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek met
meerdere doses van belcesiran om de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinitiek en farmacodynamiek te beoordelen bij volwassen patiënten met
PiZZ AATLD (leverfibrose F1, F2, F3 of F4 in het METAVIR scoresysteem).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het onderzoeksgeneesmiddel Belcesiran gebruikt een RNAi strategie om SERPINA1 uit te schakelen (>gene silencing>). Dit vermindert de totale expressie van Z AAT in de lever en, dit kan op zijn beurt de ophoping van toxische Z AAT verminderen. De studie zal worden uitgevoerd in 3 parallele cohorten: 1. Cohort 1 (N=8): Deze proefpersonen worden 3:1 gerandomiseerd om becesiran 210 mg of placebo te krijgen en een leverbiopsie wordt op week 24 uitgevoerd om het effect van belcesiran te beoordelen. Daarnaast krijgen deelnemers de mogelijkheid om de behandeling voor te zetten voor een extra 72 weken, de totale behandelingsperiode duurt dan 96 weken. 2. Cohort 2 (N=8): Deze proefpersonen worden 3:1 gerandomiseerd om becesiran 210 mg of placebo te krijgen en een leverbiopsie wordt op week 48 uitgevoerd om het effect van belcesiran te beoordelen. Daarnaast krijgen deelnemers de mogelijkheid om de behandeling voor te zetten voor een extra 48 weken, de totale behandelingsperiode duurt dan 96 weken. 3. Cohort 3 (N=30): Deze proefpersonen worden 2:1:2:1 gerandomiseerd om becesiran 210 mg of gelijke hoeveeldheid placebo voor belcesiran 210 mg, belcesiran 50 mg of gelijke hoeveelheid placebo voor belcesiran 50 mg te krijgen. Deelnemers worden geblindeerd binnen elk dosislevel. Een leverbiopsie wordt op week 24 uitgevoerd om het effect van belcesiran te beoordelen en daarna door te gaan met de behandeling tot de behandelingsperiode van 96 weken voltooid is.. Na het Einde Onderzoek-bezoek, worden alle deelnemers tot 48 weken gevolgd. Als een deelnemer in de cohorten 1 en 2 de behandelingsperiode niet tot 96 weken willen verlengen, zullen zij doorgaan in de opvolgingsperiode van 48 weken. Randomisatie wordt in alle cohorten gestratificeerd op basis van fibrosestadium (METAVIR-score F1, F2, F3 en F4). Het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend via een subcutane injectie. Alle deelnemers in cohorten 1 en 3 krijgen de mogelijkheid om een leverbiopsie bij Einde Onderzoek/week 96 te ondergaan.
Inschatting van belasting en risico
Procedures: medische geschiedenis, medicatie- en demografische beoordeling,
PiZZ-genotypering, pulmonale röntgenfoto, vitale functies (bloeddruk, polsslag
en ademhalingsfrequentie en orale temperatuur), lichamelijk onderzoek (lengte,
gewicht, BMI en beoordeling van lichaamssystemen), 12 -lead ECG, fibroscan en
magnetische resonantie-elastografie (MRE), spirometrie en diffusiecapaciteit
van de longen voor koolmonoxide (DLCO).
Patiënten dienen zware lichaamsbeweging en hevig drinken te voorkomen. Ze
moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken en mogen geen sperma doneren
tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 weken na de laatste
dosis.
Risico's gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel:
In de lopende eerste studie bij mensen werd het studiegeneesmiddel goed
verdragen en werden geen ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en
dosisbeperkende toxiciteiten gerapporteerd. Mogelijke risico's zijn onder meer
verergering van emfyseem, een afname van de longfunctie, stimulatie van de
expressie van receptoren die leiden tot afgifte van cytokine, ontsteking,
reacties op de injectieplaats, verhoogde leverfunctietesten, een verlengde
geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), hepatocellulair carcinoom,
milde leverfunctie. toxiciteit en een tijdelijke afname van de beweeglijkheid
van het sperma. Al deze risico's zijn controleerbaar en zouden omkeerbaar
moeten zijn na stopzetting van het geneesmiddel of zouden mogelijk kunnen
worden behandeld.
Risico gerelateerd aan subcutane injectie van het onderzoeksgeneesmiddel:
Deze injectie gaat gepaard met pijn en kan vasovagale reacties, allergische
reacties, infecties en bloedingen veroorzaken.
Bloedafname:
Dit kan de patiënt wat ongemak bezorgen en de patiënt kan gedurende enkele
dagen blauwe plekken krijgen rond het gebied waar de naald wordt ingebracht. Er
kan wat bloeding en vaatschade optreden. Er is een klein risico op verstopping
van de bloedvaten, ontsteking en infectie in het gebied waar de naald wordt
ingebracht. Sommige mensen worden duizelig als er bloed wordt afgenomen.
Percutane leverbiopsie:
Mildere en meer algemene risico's zijn onder meer pijn en blauwe plekken op de
biopsie- of incisieplaats. Ernstigere complicaties zijn onder meer langdurige
bloeding vanaf de biopsie- of incisieplaats, inwendige bloeding (waarvoor
ziekenhuisopname, transfusie en soms een operatie of een andere procedure nodig
kan zijn om het bloeden te stoppen), infectie van de biopsieplaats of
incisieplaats die sepsis kan veroorzaken en pneumothorax, hemothorax, of
punctie van andere organen. Het risico op ernstige complicaties na een
leverbiopsie is ongeveer 1%. De risico's worden geminimaliseerd door de
selectie van geschikte proefpersonen aan de hand van geschiktheidscriteria en
door de veiligheidsmaatregelen beschreven in de leverbiopsiehandleiding. Het
lage risico op ademhalingsproblemen in de electieve setting van procedurele
sedatie en anesthesie wordt geminimaliseerd door de standaardzorgcontrole en de
aanwezigheid van een zorgverlener met de kennis en vaardigheden om
luchtwegcomplicaties te herkennen en te behandelen.
Voordeel:
Momenteel is er geen behandeling voor AATLD. Niet-klinische onderzoeken geven
aan dat belcesiran de progressie van AATLD kan stoppen of zelfs omkeren.
Het risico-batenprofiel van belcesiran is gunstig.
Publiek
Hayden Avenue 75
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Hayden Avenue 75
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.18 tot en met 75 jaar oud tijdens het ondertekenen van de proefpersonen
informatieformulier (PIF).
2. Gedocumenteerde diagnose van AATD van het PiZZ type, bevestigd door
genotypering. Historische genotyperingsgegevens mogen gebruikt worden, indien
beschikbaar.
3. AATLD, met een leverfibrosescore van F1, F2, F3 of F4 op de METAVIR
scoresysteem, gedocumenteerd door leverbiopsie bij screening.
4. Postbronchodilator FEV1 > 45% van voorspelde waarde bij screening
5. Deelnemers die op regelmatige basis augmentatietherapie krijgen, en van plan
zijn de augmentatietherapie tijdens het onderzoek voor te zetten zijn geschikt
om deel te nemen.
6. Geschatte glomulaire filtratiesnelheid bij screening >= 60 ml/min/1,73 m2
lichaamsoppervlak
7. Niet-rokers (gedefinieerd als niet dagelijks sigaretten te hebben gerookt
gedurende tenminste de voorgaande 12 maanden) van wie de niet-rokerstatus
bevestigd wordt door cotinine in de urine bij screening EN eventuele
rookgeschiedenis langer dan 12 maanden geleden moet < 15 pakjesjaren, inclusief
het gebruik van e-sigaretten. Deelnemers mogen nicotinevervanging gebruiken
(pleister of kauwgum). Deelnemers met een positieve uitslag van de test van
cotinine in urine die veroorzaakt wordt door nicotinevervanging zijn toegestaan
om ingeschreven te worden ter beoordeling van de onderzoeker.
8. Man of vrouw
- Man: een mannelijke deelnmer met een partner die zwanger kan worden moet
instemmen met het gebruik van contraceptie tijdens de behandelingsperiode en
voor tenminste 12 weken na de laatste dosis van de studieinterventie, zoals
beschreven in sectie 10.4.2. van het protocol. Ze mogen ook geen sperma doneren
gedurende deze periode. Het gebruik van contraceptie moet in overeenstemming
zijn met de lokale voorschriften voor contraceptiemethoden voor degenen die
deelnemen aan klinische onderzoeken.
-Vrouw: Vrouwelijke deelnemers kunnen deelnemen als ze niet zwanger zijn en
mogen geen borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een
zeer effectieve methode van anticonceptie gebruiken, zoals beschreven in sectie
10.4.1 van het protocol.
9. In staat zijn om getekende geïnformeerde toestemming te geven, omvattende de
naleving van de vereisten (waaronder toestemming voor het ondergaan van
gepaarde leverbiopten) en beperkingen vermeld in het PIF en in het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Medische aandoeningen
1. Een conditie welke, naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van
deelnemer of het naleven van het protocol in gevaar kan brengen.
2. Voorgeschiedenis van chronische leverziekte anders dan niet-alcoholische
leververvetting met een andere oorzaak dan AATD van het PiZZ type.
3. Child Pughscore B of C
4. Voorgeschiedenis van een enkele ernstige verergering van onderligende
longziekte in het jaar voorafgaand aan randomisatie. Een ernstige verergering
is gedefinieerd als een verergering waarbij de patient in het ziekenhuis wordt
opgenomen of een bezoek aan de spoeideisende hulp brengt.
5. Voorgeschiedenis van een snelle afname van longfuntie, zoals beoordeeld door
de onderzoeker.
6. Bekend met of vermoeden van drugsmisbruik, als beoordeeld door de
onderzoeker.
7. Bekend met of vermoeden van overmatig alcoholgebruik (>= 21 eenheden alcohol
per week bij mannen en >= 14 eenheden alcohol per week bij vrouwen; waar een
'eenheid' alcohol gelijk is aan een flesje bier, 115 ml wijn of 30 ml shot
sterke drank, zoals gedefinieerd door de Wereld Gezondheidsorganisatie)
8. Een van de volgende: myocardiaal infarct, beroerte, hartfalen classificatie
New York Heart Association (NYHA) Class IV, ziekenhuisopname door instabiele
angina pectoris or transient ischemiche aanval binnen de laatste 90 dagen voor
de screeningsdag (V2A) en tussen screening en randomisatie.
9. Voorgeschiedenis van kanker, behalve wanneer de kanker(anders dan in
levercellen of longkanker) in volledige remissie is door chemotherapie en
zonder extra medische of chirurgische behandelingen binnen de voorafgaande 5
jaar, of behalve als de kwaadaardigheid een adequaat behandelde huidkanker
(anders dan melanoom) is, of een oppervlakkige blaastumor, of plaatselijke
baarmoederkanker in het voorafgaande jaar.
Eerdere / gelijktijdige behandeling
10. Gebruik van een RNAi-medicijn op elk moment
11.Voorgeschiedenis van een of meer van de volgende reacties op een op
oligonucleotide gebaseerde therapie:
a. ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes <100.000 / mm3)
b. hepatotoxiciteit, gedefinieerd als alanineaminotransferase (ALT) of
aspartaataminotransferase (ASAT)> 3 × bovengrens van normaal (ULN) en totaal
bilirubine> 2 × ULN of INR> 1,5
c. ernstige griepachtige symptomen die leiden tot stopzetting van de behandeling
d. plaatselijke huidreactie van de injectie (gradueel ernstig) leidend tot
stopzetting van de behandeling
e. coagulopathie / klinisch significante verlenging van de stollingstijd
Eerdere / gelijktijdige klinische studie-ervaring
12. Deelname aan een klinische studie waarin ze een studieinterventie hebben
ontvangen binnen 4 maanden (of 5 keer de halftijdwaarde, naargelang welke
langer is) voor screening
Diagnostische beoordelingen
13. AST en ALT> 5 × ULN bij screening Voor personen met een
serumaminotransferaseverhoging> 2 × ULN moet auto-immuunhepatitis worden
uitgesloten door middel van de juiste screeningtests, waaronder mogelijk totale
IgG- of gammaglobuline waarden en / of serologische markers (antinucleaire
antilichamen, anti-gladde spier-antilichamen met een titer van ten minste 1:40,
anti-lever /-nier microsomale-1-antilichamen, anti-lever cytosol-antilichaam
[anti-LC 1] of anti-oplosbare lever / lever pancreas [anti-SLA / LP]
-antilichamen).
14. alkalische fosfatase (ALP) 2 × ULN bij screening
15. Serum AFP-waarde> 100 ng / ml bij screening Als AFP bij screening> ULN maar
<100 ng / ml is, komt de deelnemer nog steeds in aanmerking als een
leverbeeldonderzoek geen laesies aan het licht brengt
16. Positieve screening op antimitochondriale antilichamen (alleen vereist als
primaire biliaire cirrose wordt vermoed)
17. Bloedplaatjes <100.000 / mm3 bij screening
18. internationale genormaliseerde ratio (INR)> 1,6 × ULN bij screening
19. Positieve screening op hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis
C-virus (HCV) -antilichamen of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) -1 en
-2-antilichamen. Als een deelnemer in de afgelopen 3 maanden is getest, kan de
medische dossierdocumentatie van deze test worden gebruikt voor de geschiktheid.
OPMERKING: Bij deelnemers met eerdere behandeling voor hepatitis C met direct
werkende HCV-medicatie en seropositiviteit voor HCV, of bij deelnemers met
eerdere infectie en spontane resolutie, moet HCV-RNA niet detecteerbaar zijn
(ten minste twee negatieve HCV-RNA-tests met een tussenpoos van ten minste 12
weken) , en de HCV-infectie moet> 3 jaar voorafgaand aan de inschrijving zijn
verholpen of genezen.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003313-35-NL |
| CCMO | NL76935.000.21 |