Pilotstudie (open label) om de veiligheid en haalbaarheid van miltzenuw stimulatie te onderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis is een chronische ontstekingsziekte waarbij de synoviale
gewrichten ontstoken zijn. Hoewel debehandelingsopties en werkzaamheid van de
nieuwe medicatie de afgelopen twee decennia aanzienlijk zijn toegenomen, kan de
ziekte niet worden genezen of voorkomen. Daarom heeft reumatoïde artritis nog
steeds een aanzienlijk effect op de kwaliteit van leven van patiënten, niet
alleen omdat vaak levenslange medicatie nodig is, maar ook omdat resterende
ziekteactiviteit leidt tot Progressief functieverlies in het bewegingsapparaat
en extra-articulaire morbiditeit. Ondanks het feit dat er veel soorten
*DiseaseModifying Anti-infiammatory Drugs* DMARD*s beschikbaar zijn, bereikt
slechts een minderheid van de patiënten het behandelingsdoel van remissie of
lage ziekteactiviteit (Smolen, Aletaha & Mclnnes, 2016). Daarom zijn de
belangrijkste toekomstige doelen bij het beheer van reumatoïde artritis het
vermogen om langdurige medicijn vrije remissie te induceren bij patiënten met
de ziekte. Daarnaast zijn er ook patiënten die stoppen met medicatie vanwege
bijwerkingen, of omdat ze niet chronische medicatie willen nemen.
Neuromodulatie is mogelijk een nieuwe behandelingsoptie voor patiënten.
Experimenten gedaan in dieren, studies met varkens -en humaan-weefsel en
immuuncellen, en een pilot intraoperatieve klinische studie hebben uitgebreid
bewijs geleverd van het immunomodulerend effect van miltzenuwstimulatie en
suggereert dat het verschilt
van biologische of gerichte synthetische DMARDs. Galvani bioelectronics
ontwikkelde een systeem om elektrische stimulatie toe te dienen aan de
miltzenuw bij patiënten met matige
tot ernstige RA of andere ontstekingsziekten. Het implanteerbare systeem is
speciaal ontworpen voor laparoscopische plaatsing rond de miltslagader met
behulp van chirurgische hulpmiddelen en accessoires. De stimulator (draad) is
bevestigd aan een
implanteerbare pulsgenerator (IPG). De draad en de IPG worden het
*implanteerbare systeem* genoemd. Niet-implanteerbare componenten van het
systeem zijn onder meer een Clinician Programmer (CP), een Patient Remote (PR)
en IPG oplader een oplaadband en zelfklevende patches om de IPG oplader over de
IPG te houden. Alle componenten van dit systeem worden beschouwd als
onderzoeksapparatuur.

Studie GAL1039 (www.clinicaltrials.gov, NCT NL78487.000.21) is een Open Label
studie die de veiligheid, verdraagbaarheid en effecten van het stimuleren van
de miltzenuw met Galvani*s neuromodulatie systeem zal evalueren. Omdat het een
Open Label studie betreft zal er als verkennende doelstelling naar de
effectiviteit van de behandeling worden gekeken. Tevens zal de studie het
optimaliseren van de frequentie van stimuleren onderzoeken.

Deelnemers met actieve reumatoïde artritis (RA) worden laparoscopisch
geïmplanteerd met het Galvani-systeem en ontvangen na te zijn hersteld van de
operatie actieve stimulatie gedurende 12 weken. De totale studieduur in Periode
1 voor elke deelnemer is ongeveer 5 maanden, met een screeningsperiode van 6
weken, 4 weken herstel van een operatie en een 'behandelingsperiode' van 12
weken. De deelnemers keren op vooraf bepaalde dagen terug naar de kliniek voor
vervolgbezoeken tijdens de proefperiode. Op dag 42 en/of dag 56, als
studiedeelnemers niet (voldoende) reageren op stimulatie, kunnen
stimulatieparameters worden aangepast. Aan het einde van Periode 1 (dag-84)
zullen de deelnemers over gaan naar Periode 2 van de studie. Dit is een
langdurige vervolg studie tot 5 jaar na dat de deelnemer gestart is met Periode
2 om de veiligheid van het Galvani systeem te evalueren. Daarnaast zal ook de
initiële effectiviteit worden geannalyseerd. In Periode 2 zijn wijzigingen in
achtergrond medicatie toegestaan en mogen biologische DMARDS of JAKi
(*targeted* DMARDs) worden voorgeschreven al dan niet in combinatie met
stimulatie.
.Mogelijk kunnen in deze periode ook aanvullende stimulatieparadigma's worden
getest (na indiening en goedkeuring van een amendement voor het testen van
alternatieve stimulatieparameters).

Deelnemers met actieve reumatoïde artritis (RA) krijgen een implanteerbaar systeem via een laparoscopische chirurgische ingreep. De Ingreep duurt ongeveer 2 uur en de patiënten verblijven 1 nacht in het ziekenhuis. Na een herstelperiode van ten minste 28 dagen na implantatie van het systeem, zullen ze op dag 1 (van Periode 1) starten om actieve stimulatie via dit systeem te ontvangen gedurende 12 weken (84 dagen). Na Periode1 zijn verschillende behandelingsopties beschikbaar in Periode 2, afhankelijk van de ziekteactiviteit van de patiënt, waaronder stimulatie al dan niet in combinatie met Standard-of-Care (SoC) medicatie.

Tijdens deze klinische trial moet de patiënt een laparoscopische operatie
ondergaan om het implantaat te plaatsen. De patient wordt daarvoor 1 nacht in
het ziekenhuis opgenomen om de patiënt te volgen voor veiligheidsredenen. De
implant operatie wordt in het Catherina Ziekenhuis door een ervaren en
getrainde chirurg uitgevoerd. Daarnaast zal de patient meerdere keren naar het
ziekenhuis moeten komen om verschillende onderzoeken te ondergaan om het effect
van de stimulatie en de veiligheid van deimplant en stimulatie te onderzoeken,
deze staan beschreven in de Patiënten Informatie Sheet. De onderzoeken zullen
bestaan uit bloedafname (ongeveer 25 keer gedurende de 5 jarige studie
periode), ECG, lichamelijk onderzoek en vragenlijsten. een deel van de
vragenlijsten zijn lijsten die vaker voor patiënten worden gebruikt in reuma
klinische trials (SF-36 en HAD-Q) die onder andere de mentale en fysieke
gesteldheid van de patiënten evalueert. Mocht een patiënt zich ongemakkelijk
voelen bij een vraag dan mag deze overgeslagen worden. Verder zijn er vragen
lijsten specifiek ontwikkeld door Galvani, deze gaan over het gebruik van - en
de patiënt zijn/haar/hen ervaring met het systeem.
Tijdens de screening en aan het einde van Periode 1 ondergaat de patiënt een
CT-scan met röntgenkleurstof en een abdominale röntgenfoto na implantatie. Er
zijn risico*s verbonden aan deze röntgenfoto*s, waaronder een klein verhoogd
risico op kanker en risico*s in verband met de contrast röntgenfoto. De arts
kijkt naar de medische gegevens om te zien of de patiënt problemen van de
röntgenkleurstof riskeert.
Als er risico*s worden geïdentificeerd, kan de arts aanbevelen specifieke
behandelingen die kunnen helpen het risico van het ontvangen van de
röntgenkleurstof te verminderen. De deelnemer kan ook ongemak voelen bij bloed
afname of het nemen van een ECG. De risico*s verbonden aan deze procedures zijn
niet groter dan tijdens het onderzoek dan tijdens de routine klinische zorg en
alle onderzoeksprocedures zullen worden uitgevoerd door volledig opgeleide en
ervaren personeelsleden.
De operatie en gebruik van het onderzoeksapparaat kan bijwerkingen/nadelige
effecten geven. Omdat er nog maar enkele patiënten zijn geïmplanteerd zijn de
risico*s moeilijk te voorspellen totdat het onderzoeksapparaat bij meer mensen
is geïmplanteerd en gebruikt.
Hoewel de implant procedure van het Galvani systeem nieuw is, zijn de
procedures gebaseerd op bestaande operaties.

Risico*s van de operatie:
De risico*s die volgen worden op basis van andere operaties waarop de implant
procedure gebaseerd is als mogelijke risico*s gezien:
• Bloedingen uit de miltslagader of andere bloedvaten kunnen optreden tijdens
de operatie. In het zeldzame geval dat het bloeden niet kan worden gestopt,
moet de miltslagader worden verwijderd, of is er meer invasieve chirurgie
nodig. Het optreden van miltslagader schade tijdens langere, gecompliceerdere
operaties, zoals operaties gericht op de slokdarm, is laag en komt in minder
dan 1% van de operaties voor. Mocht de miltslagader verwijderd worden dan wordt
de milt via andere aders nog van voldoende bloed voorzien.
• Het is ook mogelijk dat de miltzenuw beschadigd raakt tijdens de operatie, of
tijdens het plaatsen of verwijderen van het draad. Langetermijneffecten van
miltzenuwschade zijn niet bekend, maar operaties die in dit gebied
plaatsvinden, melden geen problemen waarvan wordt gedacht dat ze te wijten zijn
aan schade aan deze zenuwen.
• Zenuwbeschadiging kan ervoor zorgen dat de stimulatie niet werkt zoals
verwacht.
• Er is een zeer kleine kans dat de slagaderwand tijdens de operatie beschadigd
raakt wat kan leiden tot een bloedstolsel aan de binnenkant of rond het
bloedvat (pseudoaneurysma) en resulteert in occlusie (verstopping) of stenose
(vernauwing). In al deze gevallen kan het bloedstolsel naar de milt bewegen of
de bloedtoevoer naar de milt vertragen of stoppen. Als de bloedstroom door de
slagader wordt verminderd of volledig wordt gestopt, kan dit de manier
veranderen waarop de milt functioneert, maar er zijn andere aders die de milt
van bloed voorzien, zodat het waarschijnlijk is dat de milt niet hoeft te
worden verwijderd en zijn functie kan blijven uitvoeren.
• Er is een kleine kans dat door de operatie andere organen in de buik worden
beschadigd of bloeden. In deze gevallen kunnen extra medicatie of extra
chirurgie nodig zijn om de schade te herstellen.
• Er wordt aangeraden het implantaat niet te verwijderen, mocht er toch
besloten worden dat te doen, dan zijn de explant risisco*s vergelijkbaar met de
implant risisco*s.

Risico*s tijdens het gebruik van het onderzoeksapparaat:
• Het is mogelijk dat de patient de stimulatie kan voelen. De instellingen van
het onderzoeksapparaat kunnen worden aangepast zodat de patiënt er minder
hinder van heeft.
• Het is mogelijk dat de stimulatie onverwachte effecten op uw lichaam kan
hebben, zoals verandering in bloeddruk of hartritme.
• Het is mogelijk dat een nabijgelegen orgaan (zoals de alvleesklier) wordt
beïnvloed door de stimulatie die veranderingen in zijn functie veroorzaakt.
Frequent bloedonderzoek zal dit controleren.
• Er is een kleine kans (<2%) dat na de operatie het gebied rond het draad,
geïnfecteerd raakt, dit kan meestal met medicatie behandeld worden. Als deze
problemen ernstig worden, kan een andere operatie nodig zijn om eventueel de
draad te verwijderen.
• Het risico op infectie als uw IPG aan de buitenkant van de spier (voor uw
buik) geplaatst moet worden in plaats van in uw buikwand is <5% Dit komt door
de extra snede. Het is ook mogelijk dat u de IPG onder de huid voelt als deze
aan de buitenkant geplaatst moet worden. Omdat de IPG zich buiten de spier
bevindt, bestaat er een risico op erosie (afbraak van de huid). Erosie zal naar
verwachting zelden voorkomen en de chirurgische procedure is ontworpen om dit
risico te verminderen, maar als erosie optreedt, is het mogelijk dat de IPG
moet worden verwijderd.
• De draad van het onderzoeksapparaat en de stimulatie kan schade aan weefsels
en organen veroorzaken, inclusief de miltzenuw en de milt slagader, en het kan
tijd kosten voordat de schade wordt opgemerkt. Als de miltslagader beschadigd
is kan het effect van
de stimulatie vermindered zijn. Als de slagader zelf beschadigd is, kan het
leiden tot geleidelijke verzwakking van de slagader maar zelden zal dit tot een
bloeding leiden.
• Beschadiging van de slagader door de draad kan bloedstolsels veroorzaken die
naar de milt kunnen bewegen. Als de bloedstroom door de slagader wordt
verminderd of volledig wordt gestopt, kan dit de manier veranderen waarop de
milt functioneert, maar er zijn
andere slagaders die de milt van bloed voorzien, zodat het zeer waarschijnlijk
is dat de milt niet hoeft te worden verwijderd en zijn functie kan blijven
uitvoeren.
• Het is ook mogelijk dat de draad- of stimulator beweegt of breekt waardoor
het onderzoeksapparaat de zenuw kan stimuleren of ervoor kan zorgen dat het
onderzoeksapparaat andere gebieden in uw lichaam stimuleert, wat kan leiden tot
pijn, ongemak, verandering van bloeddruk of veranderingen in de hartslag. Dit
kan er ook voor zorgen dat het onderzoeksapparaat de zenuw niet meer kan
stimuleren en dat de stimulatie niet werkt zoals verwacht. Beweging van de IPG
of draad kan ook bloedingen of schade aan nabijgelegen weefsels veroorzaken.
Als dit gebeurt, is een chirurgische ingreep nodig om het geïmplanteerde
onderzoeksapparaat te repareren.
• Mocht een vrouw toch zwanger raken dan wordt de stimulatie op UIT gezet omdat
het effect van stimulatie op de zwangerschap niet bekend zijn. Ook is er niet
bekend wat het effect van de implant gedurende de zwangerschap op andere
organen is.

Alle risico*s met betrekking tot de chirurgische ingreep en het implantaat zijn
geëvalueerd