Een gerandomiseerd, open-label, fase 3-onderzoek naar Dato-DXd plus pembrolizumab vergeleken met alleen pembrolizumab bij behandeling-naïeve proefpersonen met gevorderde of gemetastaseerde PD-L1-hoog (TPS >= 50%) niet-kleincellige longkanker zonder bruikbare genoomveranderingen (TROPION-Lung08)

1. Ondertekenen en dateren van de ICF*s voor de Weefselscreening en het
hoofdonderzoek, voorafgaand aan de start van studiespecifieke
kwalificatieprocedures.
2. Volwassenen >= 18 jaar of de wettelijke minimumleeftijd (welke hoger is) op
het moment van de schriftelijke toestemming. (Volg de lokale wettelijke
vereisten als de wettelijke leeftijd voor vrijwillige toestemming van
volwassenen voor deelname aan het onderzoek> 18 jaar oud is.)
3. Histologisch gedocumenteerde NSCLC die aan alle volgende criteria voldoet:
A. Stadium IIIB- of IIIC-ziekte en geen kandidaat voor chirurgische resectie of
definitieve chemoradiatie, of stadium IV NSCLC-ziekte op het moment van
randomisatie (gebaseerd op de American Joint Committee on Cancer, achtste
editie). Proefpersonen met NSCLC in een vroeg stadium die een terugval hebben,
moeten tijdens de screening opnieuw worden gescreend om er zeker van te zijn
dat ze in aanmerking komen voor het onderzoek.
B. Gedocumenteerde negatieve testresultaten voor EGFR, ALK en ROS1 bruikbare
genomische veranderingen op basis van analyse van tumorweefsel. Als er geen
testresultaten voor EGFR, ALK en ROS1 beschikbaar zijn, moeten proefpersonen
lokaal worden getest op deze genomische veranderingen.
C. Geen bekende bruikbare genomische veranderingen in NTRK, BRAF, RET, MET of
andere bruikbare driver-kinasen met lokaal goedgekeurde therapieën. (Het testen
op genomische veranderingen naast EGFR, ALK en ROS1 is niet vereist voorafgaand
aan randomisatie). Proefpersonen met squameuze NSCLC hoeven alleen EGFR-, ALK-
en ROS1-testen te ondergaan als ze geen voorgeschiedenis hebben van roken of
als ze op <40 jaar de diagnose NSCLC hebben gekregen. Proefpersonen van wie de
tumoren KRAS-mutaties bevatten, komen in aanmerking voor het onderzoek.
4. Heeft een in formaline gefixeerd tumorweefselmonster geleverd (minimaal 4 ×
4-microncoupes of blokequivalent) voor het meten van TROP2-eiwitexpressie en
voor de beoordeling van andere verkennende biomarkers. Deze weefselvereiste
komt bovenop het weefsel dat nodig is voor PD-L1-testen voor weefselscreening.
Als een gedocumenteerde wet- of regelgeving het verzamelen van monsters
verbiedt (of niet goedkeurt), dan zal een dergelijk monster niet worden
verzameld.
5. Tumor heeft een hoge PD-L1-expressie (TPS >=50%) zoals bepaald met PDL1 IHC
22C3 pharmDx-assay door middel van centraal testen (minimaal 6 objectglaasjes).
6. Heeft een adequate uitwasperiode van de behandeling vóór cyclus 1 dag 1,
zoals gedefinieerd in protocol sectie 5.1.
7. Meetbare ziekte op basis van lokale beeldvorming met behulp van RECIST
versie 1.1 (Zie paragraaf 10.4 van het protocol).
8. Heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >=50% door ofwel een
echocardiogram (ECHO) of multigated-acquisitiescan (MUGA) binnen 28 dagen vóór
randomisatie.
9. ECOG PS van 0 of 1 bij screening.
10. Heeft een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
11. Adequate beenmergfunctie binnen 7 dagen vóór randomisatie zoals
gedefinieerd in protocol sectie 5.1.
12. Als de proefpersoon een vrouw is die zwanger kan worden, mag ze niet
zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het
onderzoek; ze moet ook een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij
screening en moet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
(zoals beschreven in protocol sectie 10.3.4) of heteroseksuele gemeenschap te
vermijden na randomisatie, tijdens de behandelingsperiode, gedurende 7 maanden
na de laatste dosis van Dato-DXd, en gedurende 4 maanden na de laatste dosis
pembrolizumab, afhankelijk van wat zich later voordoet. Een vrouw wordt
beschouwd als vruchtbaar na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt
(geen menstruatie gedurende minimaal 12 maanden), tenzij ze permanent steriel
is (een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie
heeft ondergaan).
13. Indien een man is, moet de proefpersoon operatief steriel zijn of moet hij
naast zijn partner een condoom gebruiken met behulp van een zeer effectieve
anticonceptie (paragraaf 10.3.4 van het protocol) als zijn partner vruchtbaar
is of heteroseksuele gemeenschap moet vermijden bij inschrijving, tijdens de
behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis Dato-DXd.
14. Mannelijke proefpersonen mogen vanaf de screening en gedurende de gehele
onderzoeksperiode en tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis Dato-DXd geen
sperma invriezen of doneren. Bewaring van sperma moet worden overwogen
voorafgaand aan deelname aan deze studie.
15. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik
ophalen vanaf het moment van screening en gedurende de gehele
onderzoeksbehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste
dosis Dato-DXd, of gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis
pembrolizumab, afhankelijk van wat zich later voordoet. Bewaring van eicellen
moet worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
16. Is bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, plan voor
medicijntoediening, laboratoriumtests, andere studieprocedures en
studiebeperkingen.

1. Heeft eerder een systemische behandeling ondergaan voor gevorderd of
gemetastaseerd NSCLC.
2. Heeft eerder een behandeling ondergaan voor NSCLC met een van de volgende
aandoeningen, inclusief in de adjuvante/neoadjuvante setting:
A. Elk middel, inclusief een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, dat een
chemotherapeutisch middel bevat dat zich richt op topoisomerase I.
B. TROP2-gerichte therapie.
C. Elk middel tegen geprogrammeerde dood receptor-1 (PD-1), anti-PD-L1 of
anti-PD-ligand 2 (L2) of met een middel dat is gericht op een andere
stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX40, CD137).
D. Alle andere immuuncheckpointremmers. Proefpersonen die een ANDERE adjuvante
of neoadjuvante therapie kregen dan hierboven vermeld, komen in aanmerking als
de adjuvante/neoadjuvante therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de
diagnose van gevorderde/gemetastaseerde ziekte werd voltooid.
3. Heeft compressie van het ruggenmerg of actieve en onbehandelde metastasen
van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op
voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn (dwz zonder bewijs van progressie)
gedurende ten minste 2 weken door herhaalde beeldvorming (opmerking: herhaalde
beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening), klinisch
stabiel en zonder noodzaak van steroïden behandeling gedurende ten minste 7
dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Opmerking: voor alle proefpersonen is een computertomografie (CT)-scan of
magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-scan van de hersenen bij baseline (bij
voorkeur MRI) vereist. Voor die proefpersonen bij wie CZS-metastasen voor het
eerst worden ontdekt op het moment van screening, dient de behandelende
onderzoeker te overwegen de onderzoeksbehandeling uit te stellen om de
stabiliteit van CZS-metastasen te documenteren met herhaalde beeldvorming 4
weken later (in welk geval herhaling van alle screeningsactiviteit mogelijk
is). vereist zijn).
4. Heeft eerder radiotherapie gekregen <= 4 weken voor aanvang van de
onderzoeksinterventie of meer dan 30 Gy aan de longen binnen 6 maanden
voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1. De proefpersonen moeten hersteld zijn van alle
stralingsgerelateerde toxiciteiten, zonder corticosteroïden nodig te hebben
gehad. Een wash-out van 2 weken is toegestaan voor palliatieve bestraling naar
het niet-thoracale gebied.
5. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit (buiten NSCLC) behalve voor
het volgende:
- Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte
>= 3 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en met een laag
potentieel risico op recidief
- Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna zonder
tekenen van ziekte
- Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
- Deelnemers met een voorgeschiedenis van prostaatkanker
(tumor/knoop/metastasestadium) van stadium <=T2cN0M0 zonder biochemisch recidief
of progressie en die naar het oordeel van de onderzoeker niet geacht worden
actief in te grijpen.
6. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte
(ILD)/pneumonitis inclusief stralingspneumonitis waarvoor steroïden nodig
waren, heeft een actuele ILD/pneumonitis, of of heeft een vermoeden van
ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming
bij screening.
7. Klinisch ernstige longschade, zoals beoordeeld door de onderzoeker, als
gevolg van bijkomende longaandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, elke
onderliggende longaandoening (bijv. longembolie die binnen 3 maanden
voorafgaand aan cyclus 1 op dag 1 is vastgesteld, ernstig astma, ernstige
chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, pleurale effusie,
enz.), of enige auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte met
betrokkenheid van de longen (bijv. reumatoïde artritis, het syndroom van
Sjögren, sarcoïdose, enz.), of een eerdere volledige pneumonectomie.
8. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:
A. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's
formule (QTcF) interval >470 msec ongeacht geslacht (gebaseerd op het
gemiddelde van de 12-leads elektrocardiogrambepaling bij screening).
B. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
C. Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan
randomisatie.
D. LVEF <50% door ECHO- of MUGA-scan binnen 28 dagen vóór randomisatie.
e. New York Heart Association Klasse 2 tot 4 congestief hartfalen (CHF) bij
screening. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van Klasse 2 tot 4 CHF
voorafgaand aan screening, moeten zijn teruggekeerd naar Klasse 1 CHF en een
LVEF >=50% hebben (door ofwel een ECHO- of MUGA-scan binnen 28 dagen vóór
randomisatie) om in aanmerking te komen.
F. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in rust >180 mmHg of
diastolische bloeddruk >110 mmHg) binnen 28 dagen vóór randomisatie.
9. Heeft klinisch significante cornea-ziekte.

Voor een volledige lijst van de belangrijkste uitsluitingscriteria, zie
paragraaf 5.2 van het onderzoeksprotocol