Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503421-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. DoelstellingenPrimaire doelstellingen* PfS vergelijken tussen experimentele armen (enfortumab vedotine + pembrolizumab [Arm A]…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Dubbele primaire eindpunten
* PFS per RECIST v1.1 door BICR
* OS
Secundaire uitkomstmaten
Overeenkomstige secundaire eindpunten
* ORR per RECIST v1.1 door BICR
* TTPP
* Gemiddelde verandering van baseline in ergste pijn ten opzichte van week 26.
* PFS per RECIST v1.1 door beoordeling van onderzoeker.
* ORR per RECIST v1.1 door beoordeling van onderzoekers
* DOR per RECIST v1.1 door BICR
* DOR per RECIST v1.1 door beoordeling van onderzoekers
* DCR per RECIST v1.1 door BICR
* DCR per RECIST v1.1 door beoordeling van onderzoekers
* Gemiddelde scores and wijziging ten opzichte van baseline van de European
Organisation for Research and Treatment of cancer (EORTC) Quality of Life Score
30 (QOL-C30) and EuroQOL 5-dimensions (EQ-5D-5L) visual analogue scale (VAS),
and utility scores.
* Type, incidentie, verwantschap, ernst en ernst van AE's
* Type, incidentie en ernst van laboratoriumafwijkingen
* Stopzetting van de behandeling als gevolg van AE's
Overeenkomstige verkennende eindpunten
* PFS, ORR en DOR per iRECIST door beoordeling door onderzoekers in Arm A
* Cumulatieve incidentie van HRU zoals gerapporteerd door de patient.
* Plasma- of serum concentraties van enfortumabvedotine, MMAE
* Incidentie van ATA naar enfortumab vedotine
* Verkennende biomarkers van klinische activiteit
Achtergrond van het onderzoek
Urotheliale kanker
Urotheliale kanker zal naar schatting jaarlijks bijna 200.000 patiënten
wereldwijd doden, waaronder meer dan 65.000 in Europa en 33.000 in de Verenigde
Staten (VS) (Bray 2018; Ferlay 2018; Siegel 2019). Jaarlijkse diagnoses van
nieuwe gevallen van urotheelkanker (UC) worden geschat op meer dan 549.000
wereldwijd, waaronder meer dan 197.000 in Europa en 158.000 in de VS (Bray
2018; Ferlay 2018; Siegel 2019). Deze patiënten met uitgezaaide UC
vertegenwoordigen een populatie met een aanzienlijke onvervulde medische
behoefte, aangezien het sterftecijfer na 5 jaar voor deze ziekte hoger is dan
85% (von der Maase 2005).
Gemetastaseerde urotheelkanker Eerstelijnsbehandeling voor lokaal gevorderde en
gemetastaseerde UC bij patiënten met voldoende nierfunctie bestaat uit op
cisplatine gebaseerde combinaties, zoals methotrexaat, vinblastine,
doxorubicine en cisplatine (MVAC) of gemcitabine plus cisplatine, die een
objectief responspercentage (ORR) van vertonen tot 55%, inclusief ongeveer 12%
volledige reacties (CR's) (von der Maase 2000). Ondanks aanvankelijke
chemosensitiviteit zijn de meeste patiënten niet genezen en de uitkomst van
gemetastaseerd UC na deze behandelingen is slecht: de mediane tijd tot
progressie is 7 maanden en de mediane totale overleving (mOS) is 14 maanden. De
overleving op lange termijn is slecht (ongeveer 15%) en de prognose is
bijzonder somber voor patiënten met viscerale metastasen, voor wie het
overlevingspercentage na 5 jaar 7% is (Bellmunt 2011; von der Maase 2000; von
der Maase 2005).Helaas komt meer dan 50% van de patiënten met UC niet in
aanmerking voor cisplatine vanwege een slechte nierfunctie, slechte
prestatiestatus of comorbiditeiten (De Santis 2012). Bij deze populatie bestaat
een nog grotere onvervulde behoefte. Voor deze patiënten die niet in aanmerking
komen voor cisplatine, is carboplatine de platinabevattende therapie bij
uitstek. Carboplatin is ook een alkyleringsmiddel, vergelijkbaar met
cisplatine, maar met minder nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en ototoxiciteit
(Dogliotti 2007). In de eerstelijnsbehandeling voor met cisplatine niet in
aanmerking komende gemetastaseerde UC bij patiënten, varieerden de
responspercentages op behandeling met carboplatine als monotherapie van 8% tot
18% (Bamias 2006). In de studie van de Europese organisatie voor onderzoek en
behandeling van kanker (EORTC) 30986 resulteerde carboplatine in combinatie met
gemcitabine in een voor cisplatine niet in aanmerking komende
patiëntenpopulatie in een bevestigde ORR van 36,1%. De mediane progressievrije
overleving (mPFS) was 5,8 maanden en de mediane OS 9,3 maanden (De Santis
2012). De bescheiden werkzaamheid die is gemeld voor beschikbare
platina-bevattende therapieën, benadrukt de noodzaak van aanvullende
behandelingsopties voor patiënten met gemetastaseerd UC. In de VS hebben zowel
atezolizumab (Tecentriq®) als pembrolizumab (Keytruda®) ook versnelde
goedkeuring gekregen voor eerstelijns gebruik bij niet-in aanmerking komende
cisplatine UC-patiënten op basis van open-label, eenarmige onderzoeken met
ORR's van 24% en 29% , respectievelijk (Tecentriq® Prescribing Information,
Genentech, april 2017) (Keytruda® Prescribing Information, Merck, mei 2017).
Dit werd gevolgd door goedkeuring door de Europese Unie in september 2017. In
mei 2018 gaf de Food and Drug Administration (FDA) een waarschuwing over
verminderde overleving bij patiënten met een lage expressie van PD-L1 die in de
eerstelijnsbehandeling werden behandeld met pembrolizumab of atezolizumab
monotherapie, vergeleken met platina bevattende chemotherapie. Latere
voorschrijfinformatie voor pembrolizumab en atezolizumab werd herzien om een **
hoge PD-L1-expressie te vereisen bij eerstelijns gemetastaseerde UC-patiënten
die niet in aanmerking komen voor cisplatine bevattende chemotherapie. Deze
ontwikkeling heeft de mogelijkheden voor gemetastaseerde UC-patiënten met een
lage expressie van PD-L1 verder beperkt.
Farmaceutische en therapeutische achtergrond De PD-1-receptor-ligand-interactie
is een belangrijke route die door tumoren wordt gekaapt om de immuuncontrole te
onderdrukken. De normale functie van PD-1, uitgedrukt op het celoppervlak van
geactiveerde T-cellen onder gezonde omstandigheden, is het verminderen van
ongewenste of overmatige immuunreacties, inclusief auto-immuunreacties. PD-1
(gecodeerd door het gen Pdcd1) is een Ig-superfamilielid dat verwant is aan
cluster van differentiatie 28 (CD28) en cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd
eiwit 4 (CTLA-4) waarvan is aangetoond dat het de antigeenreceptorsignalering
negatief beïnvloedt na activering van zijn liganden (PD-L1 en / of PD-L2)
(Greenwald 2005; Okazaki 2001). De structuur van PD-1 van muis is opgelost
(Zhang 2004). PD-1 en zijn familieleden zijn transmembraan glycoproteïnen van
type I die een Ig-variabel type domein bevatten dat verantwoordelijk is voor
ligandbinding en een cytoplasmatische staart die verantwoordelijk is voor de
binding van signaalmoleculen. De cytoplasmatische staart van PD-1 bevat 2 op
tyrosine gebaseerde signaleringsmotieven, een op immunoreceptor tyrosine
gebaseerd remmingsmotief en een op immunoreceptor tyrosine gebaseerd
schakelmotief. Na T-celstimulatie rekruteert PD-1 de tyrosinefosfatasen, SHP-1
en SHP-2, naar het op de immunoreceptor tyrosine gebaseerde schakelmotief in
zijn cytoplasmatische staart, wat leidt tot de defosforylering van
effectormoleculen zoals CD3 zeta (CD3*), proteïne kinase C-theta (PKC*) en
zeta-keten-geassocieerde proteïne kinase (ZAP70), die betrokken zijn bij de CD3
T-cel signalerende cascade (Chemnitz 2004; Okazaki 2001; Riley 2009; Sheppard
2004). Het mechanisme waarmee PD-1 de respons van T-cellen naar beneden
moduleert, is vergelijkbaar met, maar verschilt van dat van CTLA-4, omdat beide
moleculen een overlappende set van signalerende eiwitten reguleren (Francisco
2010; Parry 2005). Als gevolg hiervan is de PD-1 / PD-L1-route een
aantrekkelijk doelwit voor therapeutische interventie in lokaal geavanceerd.
Enfortumab Vedotin en Pembrolizumab in combinatie PD-1 / PD-L1-remmers
ontketenen de antitumoractiviteit van T-lymfocyten door zich te richten op de
T-celremmingsroute (Sonpavde 2017), en hebben effectieve antitumoractiviteit
aangetoond als een enkel middel in lokaal geavanceerde of gemetastaseerde UC.
Hoewel deze middelen een duurzame respons kunnen veroorzaken, reageren de
meeste patiënten niet op PD-1 / PD-L1-monotherapie. Het combineren van PD-1 /
PD L1-remmers met een nieuwe therapie, zoals enfortumab vedotin, kan nuttig
zijn. Gegevens uit preklinische studies van brentuximab vedotin (een
CD30-gerichte ADC die dezelfde linker en MMAE-lading bevat als enfortumab
vedotin), tonen het potentieel om immunogene celdood (ICD), antigeenpresentatie
en tumorimmuniteitsinfiltratie te induceren (Gardai 2015). Deze resultaten
suggereren dat de effecten te wijten zijn aan MMAE. Behandeling met brentuximab
vedotine in vitro en in preklinische modellen heeft aangetoond dat het
kenmerken van ICD induceert. ICD wordt gekenmerkt door inductie van de
endoplasmatische reticulumstressrespons en daaropvolgende
oppervlaktepresentatie van met gevaar geassocieerde moleculaire patronen
immuunstimulerende moleculen. Deze met gevaar geassocieerde moleculaire
patronen induceren aangeboren immuunmigratie en activering in de
tumorcelactivering (Cao 2018; Cao 2017). Op basis van de mogelijke verbetering
van de immuunrespons, wordt de hypothese gesteld dat het combineren van
enfortumab vedotin met een PD- (L) -1-remmer zal resulteren in een verbeterde
respons die leidt tot verlengde progressievrije overleving (PFS) en OS bij
patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch UC. Vaak voorkomende
bijwerkingen geassocieerd met enfortumab vedotin worden besproken in rubriek
1.3. Pembrolizumab wordt over het algemeen goed verdragen als monotherapie. De
meest voorkomende bijwerkingen
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503421-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Doelstellingen
Primaire doelstellingen
* PfS vergelijken tussen experimentele armen (enfortumab vedotine +
pembrolizumab [Arm A] en de controlearm (gemcitabine + cisplatine of
carboplatine [Arm B]) door geblindeerde onafhankelijke centrale toetsing (BICR)
* Het vergelijken van de algehele overleving (OS) tussen experimentele arm (Arm
A) en de controlearm (Arm B)
Secundaire doelstellingen
* Vergelijken van (ORR) tussen de experimentele Arm A en controle Arm B door
BICR
* Vergelijken van tijd tot pijn progressie (TTPP) vanuit perspectief van
patient tussen experimentele Arm A en controle Arm B
* Vergelijken van gemiddelde verandering van pijn vanuit perspectief van de
patient tussen de experimentele Arm A en controle Arm B.
* Evalueren van PFS tussen experimentele Arm A en controle Arm B door
beoordeling van onderzoeker.
* De ORR evalueren tussen de experimentele arm (Arm A) en de controlearm (Arm
B) door beoordeling onderzoeker
* De DOR evalueren tussen de experimentele arm (Arm A) en de controlearm (Arm B)
* Het evalueren van de ziektebestrijdingsgraad (DCR) tussen de experimentele
arm (Arm A) en de controlearm (Arm B)
* Het evalueren van de impact van de studiebehandeling op de kwaliteit van
leven (QOL), functioneren en symptomen vanuit het perspectief van de patient.
* Het veiligheidsprofiel van elk behandelingsregime evalueren
Verkennende doelstellingen
* Beoordeling van PFS, ORR en DOR per de gewijzigde RECIST v1.1 voor
immuungebaseerde therapieën (iRECIST) in arm A
* Beoordelen van het gerapporteerde gebruik van de gezondheidsmiddelen (HRU)
* Beoordeling van de farmacokinetiek van enfortumab vedotine en MMAE
* De ontwikkeling van ATA naar enfortumab vedotine beoordelen
* Het beoordelen van biomarkers van biologische activiteit, resistentie en
voorspellende biomarkers van respons
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek met 2
groepen in meerdere centra voor het beoordelen van de combinatie van enfortumab
vedotine + pembrolizumab, versus standaardzorg met gemcitabine +
platinahoudende chemotherapie, bij proefpersonen met niet eerder behandelde,
lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker. Het onderzoek is opgezet
ter beoordeling van de tweeledige primaire eindpunten van progressievrije
overleving (PFS) en totale overleving (OS) van onderzoeksgroep A (enfortumab
vedotine + pembrolizumab) vergeleken met controlegroep B (gemcitabine +
cisplatine of carboplatine). Proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd naar een
van de onderzoeksgroepen met de volgende stratificatiefactoren: geschiktheid
voor cisplatine (geschikt of niet geschikt), PD-L1-expressie (hoog of laag) en
levermetastasen (aan- of afwezig).
Proefpersonen in groep A ontvangen 1,25 mg/kg enfortumab vedotine, toegediend
via intraveneus (IV) infuus op dag 1 en 8 van elke 3 weken durende cyclus, en
200 mg pembrolizumab als IV-infuus op dag 1 van elke 3 weken durende cyclus, na
voltooiing van het infuus van enfortumab vedotin.
Proefpersonen in groep B ontvangen 1000 mg/m2 gemcitabine als IV-infuus op dag
1 en 8 van elke 3 weken durende cyclus. Cisplatine (70 mg/m2) of carboplatine
(gebied onder de curve [AUC] 4,5, of AUC van 5 volgens de lokale richtlijnen)
wordt toegediend op dag 1 van elke 3 weken durende cyclus, met voldoende pre-
en post-hydratie, via IV-infuus volgens de institutionele normen.
De respons wordt gerekend vanaf de datum van randomisatie om de 9 weken (±1
week) beoordeeld door computertomografie (CT) scans met contrast (tenzij
gecontra-indiceerd). Voor proefpersonen die geen CT-scans met contrast kunnen
ondergaan, kunnen andere methoden voor beeldvorming volgens het protocol worden
gebruikt (bijlage C). Hersenscans moeten op dit tijdstip worden herhaald bij
proefpersonen met een voorgeschiedenis van een CZS-metastase of
tekenen/symptomen van CZS-metastase. Beeldvorming van botten moet op dit
tijdstip ook worden herhaald bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van
skeletmetastasen of vermoeden van skeletmetastasen op basis van medische
beeldvorming of symptomen. Objectieve responsen worden volgens RECIST v1.1
bevestigd met herhaalde scans, uitgevoerd bij de volgende geplande beoordeling
van de respons volgens het protocol na de eerste documentatie van respons.
Daaropvolgende responsbeoordelingen moeten worden uitgevoerd om de 9 weken (±1
week) tot 18 maanden na randomisatie, en daarna om de 12 weken (±1 week).
Tumorbeeldvorming moet ook worden uitgevoerd, en geblindeerde onafhankelijke
centrale beoordeling (BICR) wordt uitgevoerd op basis van de beoordeling
wanneer ziekteprogressie wordt vermoed.
Proefpersonen kunnen de onderzoeksbehandeling blijven ontvangen tot progressie
van de ziekte (BICR-bevestigd of klinische progressie [zie sectie 7.3]), een
ongewenst voorval (AE), zwangerschap, beslissing door de onderzoeker, start van
een volgende antikankerbehandeling, beslissing door de proefpersoon (niet-AE),
beëindiging van het onderzoek door de sponsor, voltooiing van de maximale
aantal toegestane geneesmiddelcycli, of andere reden niet gerelateerd aan een
AE (zie sectie 4.3). Behandeling na ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 kan
worden overwogen bij proefpersonen in groep A (enfortumab vedotine [EV] +
pembrolizumab) die klinisch voordeel hebben zoals gedefinieerd in sectie 5.7.
Proefpersonen die na ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 zijn behandeld,
kunnen doorgaan tot bevestigde ziekteprogressie volgens iRECIST zoals
beoordeeld door de onderzoeker (Seymour 2017) (bijlage K). Bevestigende scans
moeten 4 tot 9 weken na ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 door BICR worden
uitgevoerd. Behandeling met gemcitabine en behandeling met platinahoudende
chemotherapie kan tot maximaal 6 cycli worden gegeven. Behandeling met
pembrolizumab wordt stopgezet zodra de proefpersoon maximaal 35 toedieningen
heeft gekregen (ongeveer 2 jaar). Er is geen bovengrens voor het aantal
toegestane cycli van enfortumab vedotin. Palliatieve radiotherapie op een
niet-doel botlaesie die geen progressie toont, is toegestaan en wordt niet
beschouwd als een daaropvolgende antikankerbehandeling. Radiotherapie op een
nieuwe of progressieve (per BICR-beoordeeld RECIST v1.1) laesie wordt echter
beschouwd als een volgende antikankerbehandeling en de proefpersonen mogen de
onderzoeksbehandeling niet hervatten. Chirurgische resectie met curatieve
bedoeling tijdens de behandeling kan worden toegestaan bij proefpersonen met
gunstige tumorrespons na bespreking met de medische monitor.
Proefpersonen die de behandeling stoppen om andere redenen dan ziekteprogressie
of intrekking van de toestemming, ondergaan nog steeds beoordelingen om de 9
weken (±1 week) gedurende de eerste 18 maanden gerekend vanaf de datum van
randomisatie, en om de 12 weken (±1 week) daarna, totdat de proefpersoon
radiologisch bevestigde ziekteprogressie heeft volgens RECIST v1.1-richtlijnen
zoals bepaald door BICR, start met een volgende antikankerbehandeling,
overlijdt, toestemming intrekt, of totdat het onderzoek wordt afgesloten,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Na progressie en stopzetting van
onderzoeksbehandeling worden proefpersonen om de 12 weken (±1 week) gevolgd om
informatie te verkrijgen over volgende antikankerbehandelingen, en de
overlevingsstatus te beoordelen tot overlijden, tot het afsluiten van het
onderzoek, of tot de proefpersoon toestemming intrekt, afhankelijk van wat zich
het eerst voordoet.
De veiligheid wordt in de loop van het onderzoek gecontroleerd door een
onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (IDMC).
Inschatting van belasting en risico
Protocol amendment 7 includes all this information
Publiek
21823 30e Drive SE -
Bothell 98021 WA
US
Wetenschappelijk
21823 30e Drive SE -
Bothell 98021 WA
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria
1. Proefpersonen moeten histologische documentatie hebben van
niet-resecteerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom
(d.w.z. kanker van de blaas, het nierbekken, de urineleider of de urinebuis).
Proefpersonen met squameuze of sarcomatoïde differentiatie of gemengde celtypes
komen in aanmerking.
2. Proefpersonen moeten meetbare ziekte hebben volgens onderzoekersbeoordeling
volgens RECIST v1.1 (bijlage J).
a. Proefpersonen met eerdere definitieve bestralingstherapie moeten meetbare
ziekte hebben volgens RECIST v1.1 die buiten het bestralingsveld ligt of
duidelijke ziekteprogressie hebben vertoond sinds de voltooiing van de
bestralingstherapie
3. Proefpersonen mogen geen eerdere systemische behandeling voor lokaal
gevorderde of gemetastaseerde urotheelcarcinoom hebben ontvangen met de
volgende uitzonderingen:
a. Proefpersonen die neoadjuvante chemotherapie hebben ontvangen met herhaling
> 12 maanden na voltooiing van de behandeling zijn toegestaan
b. Proefpersonen die adjuvante chemotherapie hebben ontvangen met herhaling >
12 maanden na voltooiing van de behandeling zijn toegestaan
4. Proefpersonen moeten naar het oordeel van de onderzoeker in aanmerking komen
om chemotherapie met cisplatine of carboplatine te ontvangen.
a. Proefpersonen worden beschouwd als niet geschikt voor cisplatine en zullen
carboplatine ontvangen als ze voldoen aan ten minste een van de volgende
criteria:
i. GFR < 60 ml/min maar >= 30 ml/min (gemeten door de formule van
Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] of 24-uursurine)
• Proefpersonen met een GFR >= 50 ml/min en geen andere uitsluitingscriteria
voor cisplatine kunnen worden beschouwd als geschikt voor cisplatine op basis
van het klinisch oordeel van de onderzoeker
ii. ECOG of WHO-prestatiestatus van 2 (zie inclusie 7 voor aanvullende criteria
voor proefpersonen met ECOG 2)
iii. NCI CTCAE graad >= 2 audiometrisch gehoorverlies
iv. NYHA klasse III hartfalen
5. Proefpersonen moeten 18 jaar of ouder zijn of beschouwd als volwassene onder
de plaatselijke wetgeving.
6. Gearchiveerd tumorweefsel bestaande uit spierinvasief urotheelcarcinoom of
een biopsie van gemetastaseerd urotheelcarcinoom moet worden afgestaan voor
PD-L1-tests voorafgaand aan randomisatie. Als er geen adequaat gearchiveerd
tumormonster beschikbaar of beoordeelbaar is, moet mogelijk een nieuwe biopsie
worden uitgevoerd (zie sectie 7.5).
7. Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1, of 2 hebben
(zie bijlage B voor conversie van het gebruik van Karnofsky-prestatiestatus,
indien van toepassing).
a. Proefpersonen met ECOG-prestatiestatusscore van 2 moeten bovendien voldoen
aan de volgende criteria:
i. hemoglobine >=10 g/dl
ii. GFR >= 50 ml/min
iii. mag geen NYHA klasse III hartfalen hebben
8. Proefpersonen moeten adequate hematologische en orgaanfunctie zoals
gedefinieerd door de laboratoriumuitgangswaarden in tabel 5 van het protocol.
a. Creatinineklaring moet worden berekend via de formules van Cockcroft-Gault,
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) of 24-uursurine, volgens de
standaard van de instelling. Dezelfde methode moet voor een proefpersoon in de
loop van het onderzoek consistent worden gebruikt, met uitzondering van
berekening van de dosis carboplatine, waarbij de Cockroft-Gault-methode moet
worden gebruikt bij alle proefpersonen.
9. Een vrouwelijke proefpersoon van vruchtbare leeftijd is iedereen die als
vrouw is geboren, die menstrueert en die geen operatieve sterilisatie heeft
ondergaan (zoals hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale
ovariëctomie) of de menopauze niet heeft voltooid. Menopauze is klinisch
gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een persoon ouder dan 45 in
afwezigheid van andere biologische, fysiologische, of farmacologische oorzaken.
Vrouwelijke proefpersonen van vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de
volgende voorwaarden:
• Ermee akkoord gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na
de laatste dosis onderzoeksmiddel geen pogingen te doen zwanger te worden.
• Een negatieve zwangerschapstest op urine of serum hebben (minimale
gevoeligheid 25 mIE/ml of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine
bèta [β hCG]) binnen 1 dag vóór toediening van de study medicatie. Vrouwelijke
proefpersonen met fout-positieve resultaten en gedocumenteerde verificatie van
negatieve zwangerschapsstatus zijn geschikt voor deelname.
• Indien heteroseksueel actief, akkoord gaan met onthouding (als dit past bij
de gewoonlijk gewenste levensstijl van de proefpersoon) of consequent gebruik
van een condoom plus 1 vorm van zeer effectieve anticonceptie (zie opmerking *
hieronder) volgens de lokaal geaccepteerde normen, vanaf screening, gedurende
de gehele onderzoeksperiode en ten minste 6 maanden na toediening van de
laatste dosis onderzoeksmiddel.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten afzien van het geven van borstvoeding en het
doneren van eicellen, vanaf screening, gedurende de gehele onderzoeksperiode en
ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
10. Een mannelijke proefpersoon die kinderen kan verwekken, is iemand die als
man is geboren en die testikels heeft en die geen operatieve sterilisatie heeft
ondergaan (zoals vasectomie gevolgd door een klinische test waaruit blijkt dat
de procedure effectief was). Mannelijke proefpersonen die kinderen kunnen
verwekken, moeten voldoen aan de volgende voorwaarden:
• Afzien van het doneren van sperma, vanaf screening, gedurende de gehele
onderzoeksperiode en tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis
onderzoeksmiddel.
• Akkoord gaan met onthouding (als dit past bij de gewoonlijk gewenste
levensstijl van de proefpersoon) of het gebruik van een mannencondoom, vanaf
screening, gedurende de gehele onderzoeksperiode en ten minste 6 maanden na de
laatste dosis onderzoeksmiddel. Als de mannelijke proefpersoon geen vasectomie
heeft ondergaan of niet gesteriliseerd is, zoals hieronder gedefinieerd,
moet(en) de vrouwelijke partner(s) gebruikmaken van 1 zeer effectieve vorm van
anticonceptie (zie opmerking * hieronder) volgens de lokaal geaccepteerde
normen, vanaf screening, gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot ten
minste 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel bij de
mannelijke proefpersoon.
• Mannelijke proefpersonen met zwangere partner(s) of partner(s) die
borstvoeding geven, moeten tijdens de zwangerschap of borstvoedingsperiode
instemmen met onthouding of het gebruik van een condoom, gedurende de gehele
onderzoeksperiode en tot ten minste 6 maanden na toediening van de laatste
dosis onderzoeksmiddel.
* Tot de zeer effectieve anticonceptiemethoden behoren:
• consequent en correct gebruik van geaccepteerde hormonale anticonceptiva die
de ovulatie remmen;
• reeds ingebracht spiraaltje of intra-uterien hormoonafscheidend systeem;
• vasectomie (een vasectomie is een zeer effectieve anticonceptiemethode mits
de afwezigheid van sperma bevestigd is; is dit niet het geval, dan moet een
aanvullende zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt);
• gesteriliseerde man door bilaterale orchidectomie of radicale
cystoprostatectomie/verwijdering van de zaadblaasjes;
11. De proefpersoon moet schriftelijk geïnformeerde toestemming geven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria
1. Proefpersonen die eerder enfortumab vedotine of andere op MMAE gebaseerde
ADC's hebben ontvangen.
2. Proefpersonen die eerder een behandeling met een PD-(L)-1-remmer hebben
ontvangen voor een maligniteit, inclusief eerdere fase CU, gedefinieerd als een
PD-1-remmer of PD-L1-remmer (waaronder, maar niet beperkt tot, atezolizumab,
pembrolizumab, nivolumab, durvalumab, of avelumab).
3. Proefpersonen die eerder een behandeling hebben ontvangen met een middel
gericht tegen een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (inclusief
maar niet beperkt tot CD137-agonisten, CTLA-4-remmers, of OX-40-agonisten).
4. Proefpersonen die antikankerbehandeling hebben ontvangen met chemotherapie,
biologische geneesmiddelen, of onderzoeksmiddelen die niet anders zijn verboden
door exclusiecriteria 1-3, die niet 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van
de onderzoeksbehandeling is voltooid (lopende hormonale/anti-hormonale
behandeling, bijvoorbeeld voor borstkanker, is toegestaan, op voorwaarde dat de
proefpersoon geschikt is per exclusiecriteria 14).
5. Proefpersonen met ongecontroleerde diabetes. Ongecontroleerde diabetes wordt
gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) >=8% of HbA1c 7% tot <8% met daarmee in
verband gebrachte diabetessymptomen (polyurie of polydipsie) die niet anders
zijn verklaard.
6. Proefpersonen met een geschatte levensverwachting < 12 weken
7. Proefpersonen met aanhoudende sensorische of motorische neuropathie van
graad 2 of hoger.
8. Proefpersonen met actieve CZS-metastasen. Proefpersonen met behandelde
CZS-metastasen zijn toegestaan in het onderzoek, als al het volgende het geval
is: a) CZS-metastasen zijn klinisch stabiel gedurende ten minste 4 weken
voorafgaand aan de screening en scans bij de baseline geven geen bewijs van
nieuwe of grotere metastase; b) de proefpersoon gebruikt een stabiele dosis van
<=10 mg/dag prednison of equivalent gedurende ten minste 2 weken (als
steroïdebehandeling nodig is); c) proefpersoon heeft geen leptomeningeale
ziekte.
9. Proefpersonen met voortdurende klinisch significante toxiciteit in verband
met eerdere behandeling (waaronder bestraling of chirurgie) die niet is
verdwenen tot graad <=1 of teruggekeerd tot de uitgangswaarde.
10. Krijgt momenteel systemische antimicrobiële behandeling voor actieve
infectie (viraal, bacterieel of schimmel) op het moment van de randomisatie.
Routinematige antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
11. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B
(gedefinieerd als HBsAg-reactief) of bekende infectie met actieve hepatitis C
(gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] gedetecteerd). Tests op hepatitis B en
hepatitis C zijn niet vereist tenzij voorgeschreven door de plaatselijke
overheidsdienst voor gezondheidszorg. Proefpersonen die curatief zijn behandeld
voor hepatitis C-infectie zijn toegestaan **als ze een aanhoudende virologische
respons van 12 weken hebben gedocumenteerd.
12. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan
immunodeficiëntievirus (HIV). Testen is niet vereist tenzij voorgeschreven door
de plaatselijke overheidsdienst voor gezondheidszorg.
13. Patiënten met aandoeningen waarvoor hoge doses steroïden (> 10 mg/dag
prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve geneesmiddelen nodig
zijn, zijn uitgesloten. Geïnhaleerde of topische steroïden zijn toegestaan bij
afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Fysiologische vervangende doses
corticosteroïden zijn toegestaan voor proefpersonen met bijnierinsufficiëntie.
14. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit
in de laatste 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel
of enige resterende ziekte uit een eerder gediagnosticeerde maligniteit.
Proefpersonen met non-melanoom huidkanker of carcinoom in situ van elk type
(als volledige resectie werd uitgevoerd) zijn toegestaan.
Een voorgeschiedenis van prostaatkanker (T2NXMX of lager met de Gleason-score <=
7) behandeld met definitieve intentie (chirurgisch of met bestralingstherapie)
ten minste 1 jaar vóór registratie in het onderzoek is aanvaardbaar, op
voorwaarde dat de proefpersoon wordt beschouwd als prostaatkankervrij en aan de
volgende criteria wordt voldaan:
a. Deelnemers die radicale prostatectomie hebben ondergaan, moeten gedurende >1
jaar en bij screening een niet-detecteerbare PSA hebben.
b. Deelnemers die bestraling hebben ondergaan moeten een PSA-verdubbelingstijd
van >1 jaar hebben (op basis van ten minste 3 waarden die >1 maand na elkaar
zijn bepaald) en een totale PSA-waarde die niet voldoet aan Phoenix-criteria
voor biochemisch recidief (d.w.z., < 2,0 ng/ml boven nadir).
Deelnemers met onbehandelde laagrisico prostaatkanker (Gleason-score <=6) onder
actief toezicht met een PSA-verdubbelingstijd >1 jaar (op basis van ten minste
3 waarden die >1 maand na elkaar zijn bepaald) zijn ook geschikt.
15. Proefpersonen met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een cerebraal
vasculair voorval (beroerte of transiënte ischemische aanval), onstabiele
angina pectoris, een myocardinfarct, of hartsymptomen consistent met hartfalen
NYHA-klasse IV binnen 6 maanden vóór de randomisatie (bijlage D).
16. Proefpersonen die radiotherapie hebben ontvangen binnen 2 weken voorafgaand
aan randomisatie. De proefpersoon moet voldoende hersteld zijn van de
toxiciteit van de interventie voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
17. Proefpersonen die een zware operatie hebben ondergaan (gedefinieerd als met
algemene anesthesie en ziekenhuisopname van >24 uur) binnen 3 weken voorafgaand
aan randomisatie. De proefpersoon moet voldoende hersteld zijn van de
complicaties van de interventie voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
18. Proefpersonen met een bekende ernstige (>= graad 3) overgevoeligheid voor
een hulpstof van enfortumab vedotine in de geneesmiddelformulering van
enfortumab vedotine (inclusief histidine, trehalosedihydraat en polysorbaat
20). Proefpersonen met een bekende ernstige (>= graad 3) overgevoeligheid voor
een hulpstof van pembrolizumab in de geneesmiddelformuleringen van
pembrolizumab. Proefpersonen met een bekende ernstige (>= graad 3)
overgevoeligheid voor het platinamiddel dat door de onderzoeker is geselecteerd
voor de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met bekende ernstige (>= graad 3)
overgevoeligheid voor het gemcitabine.
19. Patiënten met actieve keratitis of corneale hoornvlieszweren. Proefpersonen
met oppervlakkige keratitis punctate zijn toegestaan indien de aandoening
volgens de onderzoeker adequaat wordt behandeld.
20. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die systemisch moest worden
behandeld in de afgelopen 2 jaar (d.w.z., met gebruik van ziekteverloop
beïnvloedende middelen, corticosteroïden, of immunosuppressiva).
a. Vervangende behandeling (zoals thyroxine, insuline, fysiologische
corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie)
wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
b. Kort (<7 dagen) gebruik van systemische corticosteroïden is toegestaan
wanneer gebruik als standaardzorg wordt beschouwd.
c. Proefpersonen met vitiligo, psoriasis, diabetes mellitus type 1,
hypothyreoïdie, of verdwenen kinderastma/-atopie worden niet uitgesloten.
d. Proefpersonen die tussentijds gebruik nodig hebben van bronchoverwijders,
geïnhaleerde steroïden, of lokale steroïdeninjecties worden niet uitgesloten.
e. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn met hormoonvervanging of
met het syndroom van Sjøgren worden niet uitgesloten.
21. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose,
organiserende pneumonie, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis, idiopathische
pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op de CT-scan van de borstkas
bij de screening.
22. Proefpersonen die een eerdere allogene stamcel- of solide
orgaantransplantatie hebben ontvangen.
23. Proefpersonen die een l
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-503421-19-00 |
| EudraCT | EUCTR2019-004542-15-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04223856 |
| CCMO | NL73925.031.20 |