LIBRETTO-432: Een placebogecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar adjuvante behandeling met selpercatinib na definitieve locoregionale behandeling bij deelnemers met RET-fusiepositieve NSCLC fase IB-IIIA

Longkanker is de meest voorkomende vorm van kanker en de meest algemene oorzaak
van kankerdoden wereldwijd, met 2 miljoen nieuwe gevallen en 1,76 miljoen
overlijdens in 2018 (Ferlay et al. 2019). Bij ongeveer 30% van de patiënten met
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is sprake van de aandoening in een vroeg
stadium (IB-IIIA) (Morgensztern et al. 2010). De opties in standaardzorg voor
deze patiënten zijn definitieve locoregionale behandelingen met of zonder
adjuvante behandeling, gevolgd door controle tot er sprake is van progressie of
terugkeer van de aandoening (NCCN 2020). Bij tot twee derde van deze patiënten
treedt terugkeer op en deze patiënten overlijden uiteindelijk aan uitzaaiingen
(van den Berg et al. 2015; Grass et al. 2019; Schneider et al. 2020). Als
resultaat hiervan is er behoefte aan behandelingen die terugkeer of progressie
van de aandoening verder vertragen als vervolg op de momenteel beschikbare
definitieve behandeling en adjuvante behandeling. Bovendien doen veel van de
adjuvante onderzoeken, hoewel die zich richten op deelnemers na een volledige
chirurgische resectie, niets met de onvervulde medische behoefte van patiënten
met de aandoening in een vroeg stadium die geen resectie kunnen of zullen
ondergaan maar in plaats daarvan definitieve radiotherapie met curatieve
intentie ondergaan, waaronder deelnemers met longkanker met mutaties die
doelgericht kunnen worden behandeld, zoals RET-fusie (REarranged during
Transfection).

Deelnemers met RET-fusiepositieve NSCLC hebben een identificeerbare oncogene
driver. In de adjuvante setting krijgen deze deelnemers echter nog steeds
dezelfde standaardbehandeling als deelnemers met NSCLC zonder wijziging van de
driver, dus definitieve behandeling met of zonder voorafgaande chemotherapie op
basis van platina, gevolgd door controle tot de ziekte terugkeert of progressie
optreedt.

Gezien de overtuigende activiteit van selpercatinib bij metastatische
RET-fusiepositieve NSCLC-patiënten, een beheersbaar veiligheidsprofiel en de
groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal dat het aanpakken van de onderliggende
driver van de ziekte de resultaten kan verbeteren, ongeacht het stadium van de
ziekte (Wu et al. 2020), wordt verondersteld dat behandeling met selpercatinib
tijdens de controleperiode na voltooiing van behandelingen met curatieve
intentie, d.w.z. definitieve locoregionale behandeling (zoals een operatie of
radiotherapie) en toepasselijke adjuvante chemotherapie, zoals bepaald door de
onderzoeker, de uitkomsten voor patiënten met RET-fusiepositieve NSCLC in
stadium IB-IIIA zal verbeteren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506784-33-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het vergelijken van de EFS van deelnemers in de primaire analysepopulatie met
RET-fusiepositieve NSCLC stadium II-IIIA, behandeld met selpercatinib versus
placebo.

Onderzoek dat de doeltreffendheid en veiligheid van tweemaal daags (BID)
selpercatinib en placebo vergelijkt bij deelnemers met RET-fusiepositieve NSCLC
stadium IB-IIIA na afronding van behandelingen met curatieve intentie, d.w.z.
definitieve locoregionale behandeling (zoals een operatie of radiotherapie) en
toepasselijke adjuvante chemotherapie, zoals bepaald door de onderzoeker.

Er worden maximaal zo'n 170 deelnemers 1:1 gerandomiseerd om ofwel
selpercatinib ofwel de placebo te krijgen; dit gebeurt met behulp van de
volgende stratificatiefactoren:
-stadium aandoening (stadium IB, stadium II, stadium IIIA)
-voorafgaand aan uiteindelijke behandeling (operatie, radiotherapie)

De onderzoeksbehandeling (selpercatinib of placebo) wordt tweemaal daags
toegediend in doorlopende cycli van 28 dagen. De behandeling wordt voortgezet
tot terugkeer of progressie van de aandoening, onacceptabele toxiciteit of een
andere in het protocol gedefinieerde reden voor het beëindigen van de deelname
aan het onderzoek, voor een maximale behandelduur van 3 jaar. Een
placebogecontroleerd onderzoek wordt beschouwd als geschikt voor deze populatie
omdat de standaardzorg na definitieve behandeling en geschikte adjuvante
behandeling voor elke deelnemer controle is. Daardoor zullen deelnemers door
hun deelname aan dit onderzoek niet afzien van een bewezen actieve behandeling.

Deelnemers die willekeurig zijn toegewezen aan groep B en die de behandeling
voor terugkeer of progressie van hun aandoening (volgens RECIST v. 1.1 en/of
histopathologische bevestiging) hebben gestaakt, kunnen in aanmerking komen
voor een cross-over naar selpercatinib. Cross-overbehandeling is een optie,
naar oordeel van de onderzoeker.

De onderzoeksbehandeling (selpercatinib of placebo) wordt tweemaal daags toegediend in doorlopende cycli van 28 dagen. De behandeling wordt voortgezet tot terugkeer of progressie van de aandoening, onacceptabele toxiciteit of een andere in het protocol gedefinieerde reden voor het beëindigen van de deelname aan het onderzoek, voor een maximale behandelduur van 3 jaar. Een placebogecontroleerd onderzoek wordt beschouwd als geschikt voor deze populatie omdat de standaardzorg na definitieve behandeling en geschikte adjuvante behandeling voor elke deelnemer controle is. Daardoor zullen deelnemers door hun deelname aan dit onderzoek niet afzien van een bewezen actieve behandeling. Deelnemers die willekeurig zijn toegewezen aan groep B en die de behandeling voor terugkeer of progressie van hun aandoening (volgens RECIST v. 1.1 en/of histopathologische bevestiging) hebben gestaakt, kunnen in aanmerking komen voor een cross-over naar selpercatinib. Cross-overbehandeling is een optie, naar oordeel van de onderzoeker.

Selpercatinib werd goed verdragen bij alle soorten tumoren die werden
onderzocht in LIBRETTO-001 (n=702 deelnemers) met een veiligheidsprofiel dat
werd gekenmerkt door herkenbare toxiciteit die kan worden bewaakt, omgedraaid
met dosisonderbreking of aangepakt via dosisreductie of concomitante medicatie.
Bij 20% of meer van de deelnemers werden TEAE's (tijdens de behandeling
opgetreden ongewenste voorvallen) in elke graad gemeld. De meeste
gebeurtenissen werden gemeld als lichte graad. De TEAE's (tijdens de
behandeling opgetreden ongewenste voorvallen) van graad 3 of 4 die door
minstens 5% van de deelnemers zijn gemeld. In totaal 5% van de deelnemers is
gestopt door een bijwerking.

Hoewel de onderzoeksprocedures in onderzoek JZJX over het algemeen consistent
zijn met de standaardzorg, vinden er in de eerste cycli meer controles plaats
van de vitale functies (inclusief bloeddruk), hematologie, leverpanels en
elektrocardiogrammen (ecg's) om te controleren op mogelijke toxiciteiten die
van belang zijn. Daarnaast zal een commissie voor gegevensmonitoring gedurende
de looptijd van het onderzoek regelmatig niet-geblindeerde veiligheidsgegevens
beoordelen. Deze commissie beoordeelt alle veiligheidsgerelateerde gegevens die
voor elke bijeenkomst worden verstrekt om te bepalen of een wijziging in de
uitvoering van het onderzoek gerechtvaardigd is met het oog op de veiligheid
van de patiënten.

Gezien de grote onvervulde behoefte aan aanvullende therapieën voor de
behandeling van RET-fusiepositieve NSCLC, het klinische veiligheidsprofiel van
selpercatinib en de klinische werkzaamheid die in LIBRETTO-001 is waargenomen
bij patiënten met vaste tumoren met een RET-fusie (waaronder NSCLC),
ondersteunt de risico-/batenanalyse de evaluatie van selpercatinib in de
voorgestelde patiëntenpopulatie.