Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510175-60-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het doel van de voorgestelde studie is de bevindingen van het onderzoek naar de dosisbepaling te bevestigen door vooral het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bronchiale aandoeningen (excl. neoplasmata)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De werkzaamheid van twee doses van CHF6001 evalueren als aanvulling op de
drievoudige onderhoudstherapie (ICS, LABA, LAMA) om het aantal matige en
ernstige exacerbaties na 52 weken behandeling te verminderen in vergelijking
met drievoudige onderhoudstherapie (d.w.z. placebo-arm)
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire:
Het evalueren van de werkzaamheid van de twee doses CHF6001 als toevoeging aan
onderhoudsbehandeling met drievoudige behandeling op gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven na 52 weken behandeling (verandering in SGRQ-totaalscore).
Secundaire:
Evalueren van
- de werkzaamheid van de twee doses van CHF6001 als aanvulling op de
drievoudige onderhoudstherapie evalueren op longfunctie,
gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit, ernstige exacerbaties in de
samengevoegde analyse van de studies CLI-06001AA1-04 hoofdcohort (deelnemers in
China niet) en CLI-06001AA1-05 en andere klinische maatstaven in vergelijking
met drievoudige onderhoudstherapie.
- de veiligheid en verdraagbaarheid van de twee doses van CHF6001
Overige:
- Het effect van de twee doses van CHF6001 op biomarkers van ontsteking in het
bloed evalueren
- De werkzaamheid van CHF6001 evalueren voor het verminderen van exacerbaties
bij personen die zijn ingedeeld op basis van het aantal eosinofielen in hun
bloed vergeleken met drievoudige onderhoudstherapie
- De variabiliteit in de blootstelling aan het geneesmiddel tussen
proefpersonen en de effecten van geselecteerde covariaten op PK-parameters
onderzoeken door een populatie-PK-analyse uit te voeren bij een subset van
proefpersonen die met CHF6001 zijn behandeld
- Het effect van de studiebehandelingen op de gezondheidseconomische resultaten
beoordelen
Achtergrond van het onderzoek
De pathogenese en progressie van chronisch obstructieve longziekte (COPD) wordt
gedeeltelijk veroorzaakt door een chronische ontsteking [2]. De aard en de
ernst van de ontsteking bij COPD varieert echter. Het is dan ook
onwaarschijnlijk dat farmacologische ontstekingsremmende behandelingen bij alle
patiënten werkzaam zijn. Precisiegeneeskunde moet worden toegepast om patiënten
selectief te behandelen en zo de kans op slagen van de behandeling te vergroten
[3].
Fosfodiësterase-4 (PDE4) is een enzym dat zorgt voor de afbraak van cyclisch
adenosinemonofosfaat (cAMP), waarbij remming van PDE4 ontstekingsremmende
effecten heeft in een groot aantal celtypen [33]. De oraal toegediende
PDE4-remmer roflumilast voorkomt exacerbaties bij patiënten met COPD [4, 5].
Systemische blootstelling na orale toediening veroorzaakt echter vaak
bijwerkingen zoals misselijkheid, gewichtsverlies en maagdarmstoornissen,
waardoor dit middel minder vaak wordt ingezet in de klinische praktijk [5, 6].
CHF6001 is een nieuwe geïnhaleerde PDE4-remmer [7], die momenteel in klinische
ontwikkeling is. Het middel is speciaal ontwikkeld en samengesteld als extra
fijne formulering voor inhalatie en heeft een lage systemische blootstelling.
Hierdoor bereikt CHF6001 een therapeutische concentratie in het doelorgaan, de
longen, maar wordt de blootstelling in de systemische circulatie beperkt, zodat
de systemische bijwerkingen beperkt blijven.
CHF6001 is ontwikkeld tot en met fase 2 en vertoont significante
ontstekingsremmende effecten en een relevant exacerbatieverminderingssignaal
[13, 14]. De activiteit op ontstekingscellen en biomarkers in het sputum werd
sterk aangetoond in de studie naar biomarkers, waarin CHF6001 werd toegediend
als aanvulling op een drievoudige onderhoudstherapie bij COPD-patiënten met
chronische bronchitis gedurende 32 dagen [14]. Er werd aangetoond dat CHF6001
een aantal belangrijke biomarkers van luchtwegontsteking in het sputum en bloed
aanzienlijk verminderde. Dit waargenomen ontstekingsremmende effect van CHF6001
veroorzaakte een consistente en relevante vermindering van matige of ernstige
exacerbaties van COPD bij patiënten met chronische bronchitis, bij
onderhoudstherapie met een LABA, in een 6 maanden durende studie naar de
dosisbepaling [13]. Alle doses van CHF6001 in beide fase 2-studies waren veilig
en werden goed verdragen. De incidentie van bijwerkingen die bekend zijn uit de
geneesmiddelenklasse (bijvoorbeeld bijwerkingen in de maag en darmen) was laag,
ongeveer gelijk voor alle dosisgroepen en vergelijkbaar met placebo.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510175-60-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het doel van de voorgestelde studie is de bevindingen van het onderzoek naar de
dosisbepaling te bevestigen door vooral het effect van twee doses van CHF6001
te beoordelen op de afname van het aantal matige en ernstige exacerbaties,
wanneer deze worden toegevoegd aan drievoudige onderhoudstherapie
(ICS+LABA+LAMA) bij patiënten met symptomatische COPD en chronische bronchitis,
met een risico op exacerbaties, in vergelijking met drievoudige therapie
(d.w.z. placebo-arm).
Raadpleeg de brochure voor onderzoekers voor meer informatie over preklinische
en klinische gegevens
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
3-armstudie met parallelle groepen.
Ongeveer 2985 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd op ongeveer 270
locaties.
De studie beslaat drie perioden: een aanloopperiode van 2 weken, een
behandelingsperiode van 52 weken en een nabehandelingsperiode van 1 week.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling A: CHF6001 400 μg/verstuiving: totale dagelijkse dosis CHF6001 1600 μg - 2 inhalaties van CHF6001 400 μg in de ochtend en in de avond (een totale dagelijkse dosis van 1600 μg) Behandeling B: CHF6001 800 μg/verstuiving: totale dagelijkse dosis van CHF6001 3200 μg - 2 inhalaties van CHF6001 800 μg in de ochtend en in de avond (een totale dagelijkse dosis van 3200 μg) Behandeling C: Placebo - 2 inhalaties van een CHF6001-placebo in de ochtend en in de avond
Inschatting van belasting en risico
De voorgestelde studie is ontwikkeld om de werkzaamheid en veiligheid van twee
dagelijkse doses van CHF6001 (1600 µg en 3200 µg) te bevestigen bij
COPD-patiënten met chronische bronchitis die nog steeds symptomen hebben en
risico lopen op exacerbaties ondanks het feit dat zij gedurende minstens een
jaar een drievoudige onderhoudstherapie hebben ondergaan, in vergelijking met
alleen een drievoudige therapie.
CHF6001 is tot nu toe onderzocht bij meer dan 1100 COPD-patiënten, waarbij
doses tot 3200 µg/dag gedurende 6 maanden werden beoordeeld bij patiënten met
matige tot zeer ernstige COPD [13] en tot 4800 µg bij gezonde proefpersonen
[10]. CHF6001 bleek veilig te zijn en goed te worden verdragen, zonder
aanwijzingen voor aan PDE4-remmers gerelateerde bijwerkingen (bijvoorbeeld
gastro-intestinale en psychiatrische bijwerkingen, gewichtsverlies) die staking
van de behandeling zouden veroorzaken [37]. Op basis van het aantal patiënten
dat tot nu toe aan CHF6001 is blootgesteld, leek de incidentie van bijwerkingen
uit de geneesmiddelenklasse van PDE4-remmers laag in vergelijking met die van
roflumilast, zoals in de literatuur wordt beschreven [34 -37]. Dit kan worden
verklaard door de geïnhaleerde toedieningsroute van CHF6001, die de systemische
blootstelling en daarmee de bijwerkingen beperkt.
De populatie in de voorgestelde studie, d.w.z. patiënten met matig tot zeer
ernstig symptomatische (CAT-score >=10) COPD en chronische bronchitis en een
voorgeschiedenis van minstens één matige of ernstige exacerbatie in het
voorgaande jaar, die gedurende minstens 12 maanden voor aanvang van de studie
een drievoudige onderhoudsbehandeling hebben ondergaan, kan profiteren van het
effect van de IMP's (geneesmiddelen voor onderzoek) op de vermindering van
exacerbaties.
De uitsluitingscriteria zijn gedefinieerd om de potentiële risico's voor de
deelnemers tot een minimum te beperken.
De deelnemers ondergaan gedurende een jaar van observatie regelmatig klinische
beoordelingen op de klinische locatie.
In een elektronisch dagboek wordt dagelijks bijgehouden wat de symptomen van de
patiënten zijn, hoe goed de naleving is en hoeveel noodmedicatie is gebruikt.
Door toegang op afstand tot deze gegevens kan elke verslechtering van de ziekte
nauwgezet worden gevolgd. Er worden vooraf gespecificeerde criteria voor
exacerbatie vastgesteld, die waarschuwingen activeren wanneer daaraan wordt
voldaan. Vervolgens wordt de patiënten geadviseerd contact op te nemen met de
locatie. In geval van acute exacerbatie zullen de patiënten worden behandeld
volgens de klinische standaardprocedure van de onderzoeker. Het besluit om de
patiënt van verdere deelname aan het onderzoek uit te sluiten, wordt door de
onderzoeker genomen als hij/zij van mening is dat de patiënt aan een te groot
risico zou worden blootgesteld. De eindpunten voor werkzaamheid en veiligheid
staan genoemd in de richtlijnen voor de beoordeling van ontstekingsremmers bij
COPD [18, 19, 22, 42].
De proef zal worden uitgevoerd overeenkomstig de Verklaring van Helsinki (1964
en amendementen), de huidige ICH E6-richtlijnen inzake goede klinische
praktijken en alle andere toepasselijke wet- en regelgeving.
Gezien de verwachte therapeutische waarde, het veiligheidsprofiel van het IMP
(geneesmiddel voor onderzoek) en de veiligheidsmaatregelen die zijn getroffen
voor de patiënten, kan de algehele beoordeling van de risico's en de voordelen
voor de voorgestelde proef als aanvaardbaar worden beschouwd.
Publiek
Via Palermo 26/A 26/A
Parma 43122
IT
Wetenschappelijk
Via Palermo 26/A 26/A
Parma 43122
IT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mannen en vrouwen van >= 40 jaar die voorafgaand aan een onderzoeksgerelateerde
procedure schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven.
2. Vrouwen kunnen aan het onderzoek deelnemen als ze:
a. geen kinderen kunnen krijgen, d.w.z. fysiologisch niet in staat zijn om
zwanger te worden (bijv. postmenopauzale vrouwen die zonder andere medische
oorzaak >= 12 maanden niet hebben gemenstrueerd) of permanent zijn
gesteriliseerd (bijv. bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale
salpingectomie);
of
b. kinderen kunnen krijgen; in dat geval moeten ze bij de screening een
zwangerschapstest ondergaan waarvan het resultaat negatief moet zijn en moeten
ze akkoord gaan met het gebruik van ten minste één van de volgende aanvaardbare
anticonceptiemethoden:
i. Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of hormoonspiraaltje (IUS).
ii. Gecombineerde hormonale anticonceptie (met oestrogeen en progestageen) die
de ovulatie remt (oraal, intravaginaal, transdermaal).
iii. Hormonaal anticonceptiemiddel met alleen progesteron dat de ovulatie remt
(oraal, injecteerbaar, implanteerbaar).
iv. Bilaterale afsluiting van de eileiders.
v. Vasectomie van de partner.
vi. Dubbele barrièremethode, d.w.z. condoom en afsluitend kapje (pessarium of
cervix-/portiokapje) met een zaaddodend middel voor vaginaal gebruik.
Tijdens het hele onderzoek moet betrouwbare anticonceptie worden gebruikt.
Onthouding is aanvaardbaar als dit de gewenste en gebruikelijke levensstijl van
de proefpersoon is. Zwangerschapstests worden uitgevoerd bij de screening
(urine- en serumtests) en bij randomisatie (alleen urinetest) bij alle vrouwen
die kinderen kunnen krijgen.
3. Proefpersonen met een COPD-diagnose (volgens GOLD 2020) die ten minste 12
maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek is gesteld en met chronische
bronchitis (gedefinieerd als productieve hoest gedurende ten minste 3 maanden
in elk van de twee afgelopen jaren) en/of met chronische productieve hoest >= 12
maanden voorafgaand aan de screening
4. Proefpersonen die roken of hebben gerookt en die ten minste 6 maanden
voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn gestopt met roken, met een
voorgeschiedenis van roken van ten minste 10 pakjesjaar [pakjesjaar = (aantal
sigaretten per dag x aantal jaar)/20] (als de proefpersonen therapie voor het
stoppen met roken ondergaan, moet deze therapie 3 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek zijn voltooid). Rokers van e-sigaretten en pijp zijn
toegestaan. E-sigaretten kunnen niet worden gebruikt voor het berekenen van de
voorgeschiedenis in pakjesjaar.
5. Een post-bronchodilatator FEV1 < 60% van de proefpersoon voorspelde de
normale waarde en een post-bronchodilatator FEV1/FVC-verhouding < 0,7 na 400 µg
(4 pufjes x 100 µg) salbutamol pMDI of een gelijkwaardige dosis albuterol pMDI
in de VS. Als bij de screening niet aan dit criterium wordt voldaan, kan de
test eenmaal vóór de randomisatie worden herhaald.
6. Een gedocumenteerde medische voorgeschiedenis (bijv. verificatie aan de hand
van het medisch dossier) van ten minste één matige of ernstige exacerbatie van
COPD in het afgelopen jaar.
Gedocumenteerde bezoeken aan een spoedeisende hulpafdeling wegens
COPD-exacerbatie die samengaat met het voorschrijven van systemische
corticosteroïden/antibiotica zijn aanvaardbaar om aan dit criterium te voldoen.
Een verblijf op de spoedeisende hulp > 24 uur wordt als een ernstige
gebeurtenis beschouwd.
7. Symptomatische proefpersonen bij de screening, gedefinieerd als een
CAT-score > 10
8. Proefpersonen voorgeschreven met drievoudige onderhoudsbehandeling (vrije of
vaste combinatie van ICS, LABA, LAMA) volgens de GOLD 2020-aanbevelingen
gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan de screening en die regelmatige
drievoudige onderhoudsbehandeling ontvangen gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan de screening.
9. Proefpersonen zijn welwillend en in staat om te worden getraind voor een
juist gebruik van DPI-inhalators (NEXThaler®).
10. Proefpersonen zijn welwillend en in staat om te worden getraind voor een
juist gebruik van de elektronische hulpmiddelen met vragenlijsten over COPD, om
te begrijpen wat de vereiste resultaatmetingen van het protocol (zoals
spirometriemanoeuvres) zijn en deze uit te voeren en om te begrijpen wat de
bijbehorende risico's zijn
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersonen met een huidige astmadiagnose. Personen met astma in de
kindertijd komen wel in aanmerking voor het onderzoek.
2. Proefpersonen met een matige of ernstige COPD-exacerbatie die leidt tot het
gebruik van systemische corticosteroïden (oraal/IV/IM) en/of antibiotica, een
ziekenhuisopname of een infectie van de onderste luchtwegen in de 4 weken
voorafgaand aan de insluiting in het onderzoek en tijdens de inloopperiode.
3. Vrouwen die zwanger zijn en borstvoeding geven.
4. Proefpersonen die langdurige (ten minste 15 uur per dag) zuurstoftherapie
krijgen voor chronische hypoxemie.
5. Proefpersonen met een bekende α-1-antitrypsinedeficiëntie als onderliggende
oorzaak van COPD.
6. Proefpersonen met primaire diagnose van emfyseem dat geen verband houdt met
COPD.
7. Proefpersonen met andere klinisch significante ademhalingsstoornissen dan
COPD. Dit omvat onder andere, maar niet uitsluitend, actieve tuberculose,
significante bronchiëctasie, sarcoïdose, longfibrose, pulmonale hypertensie en
interstitiële longziekte.
8. Proefpersonen die een chirurgische ingreep voor longvolumereductie hebben
ondergaan.
9. Proefpersonen die longkanker hebben of hebben gehad of die in het verleden
longkanker hebben gehad en binnen 1 jaar na kankertherapie hersteld zijn.
10. Proefpersonen met actieve kanker of die kanker hebben gehad (met
uitzondering van longkanker) en binnen 1 jaar na kankertherapie hersteld zijn,
of enig onbehandeld gelocaliseerd carcinoom hebben.
11. Proefpersonen met een medische voorgeschiedenis van allergie of
overgevoeligheid voor anticholinergica, β2-agonisten, corticosteroïden,
PDE-4-remmers of hulpstoffen in de in het onderzoek gebruikte toedieningsvormen
of een medische aandoening, zoals nauwekamerhoekglaucoom, prostaathypertrofie
of blaashalsobstructie, die volgens de onderzoeker een contra-indicatie voor
deelname aan het onderzoek oplevert.
12. Proefpersonen die in de 6 maanden voorafgaand aan de insluiting in het
onderzoek met roflumilast zijn behandeld.
13. Proefpersonen bij wie depressie, gegeneraliseerde angststoornis, suïcidale
gedachten of gedrag is/zijn gediagnosticeerd waardoor de proefpersoon volgens
de onderzoeker een onnodig risico loopt.
14. Proefpersonen met een klinisch significante cardiovasculaire aandoening,
zoals instabiele ischemische hartziekte, linkerventrikelinsufficiëntie van
NYHA-klasse III/IV, acute ischemische hartziekte in het jaar voorafgaand aan de
insluiting in het onderzoek, bekende medische voorgeschiedenis van
atriumfibrilleren of aanhoudende of niet-aanhoudende aritmieën, vastgesteld in
de 6 maanden voorafgaand aan de insluiting in het onderzoek en niet onder
controle met een behandeling tegen hartritmestoornissen of met terugkerende
episodes in de afgelopen 6 maanden.
15. Een abnormale, klinisch significante bevinding bij het 12-afleidingen ECG
in verband met de medische voorgeschiedenis van de proefpersoon die leidt tot
een actief medisch probleem dat volgens de onderzoeker invloed kan hebben op de
veiligheid van de proefpersoon. Een abnormale en klinisch significante
bevinding die de proefpersoon zou uitsluiten van deelname aan het onderzoek,
wordt gedefinieerd als een ECG-curve die onder andere, maar niet uitsluitend,
wordt geïnterpreteerd als een van de volgende:
• atriumfibrilleren met een snelle ventrikelfrequentie > 120 spm;
• aanhoudende of niet-aanhoudende ventrikeltachycardie;
• tweedegraads AV-blok van Mobitz-type II en derdegraads AV-blok (tenzij er een
pacemaker of defibrillator is geïmplanteerd);
• QTcF >= 480 msec (bij het screeningsbezoek). Criterium niet van toepassing op
proefpersonen met pacemaker en met permanent atriumfibrilleren.
16. Proefpersonen met een significante neurologische stoornis, zoals een TIA
(transient ischemic attack), een beroerte, een insultaandoening of een
gedragsstoornis, waardoor de proefpersoon volgens de onderzoeker gevaar zou
lopen bij deelname aan het onderzoek.
17. Proefpersonen met een medische voorgeschiedenis of huidig bewijs van een
klinisch significante, oncontroleerbare ziekte, zoals hyperthyreoïdie, diabetes
mellitus of een andere endocriene ziekte; significante nierinsufficiëntie;
medische voorgeschiedenis van cerebrovasculaire of gastro-intestinale
aandoening (bijv. actieve maagzweer); neurologische ziekte; onbeheerste
hematologische afwijking; onbeheerste auto-immuunziekte of een andere ziekte.
Het belang van nierinsufficiëntie moet worden beoordeeld in geval van
aanwezigheid van CKD (chronische nierziekte) in de medische voorgeschiedenis.
In dit geval moet de serumcreatininespiegel worden gecontroleerd. Patiënten
mogen niet aan het onderzoek deelnemen als de eGFR-waarde <60 ml/min/1,73 m2*
is (zie de opmerking voor referentie naar creatininespiegel). Oncontroleerbaar
is gedefinieerd als een ziekte of aandoening waardoor, volgens de onderzoeker,
de proefpersoon een onnodig risico kan lopen bij deelname aan het onderzoek of
de interpretatie van de resultaten kan worden beïnvloed als er tijdens het
onderzoek een exacerbatie optreedt.
18. Proefpersonen met klinisch significante laboratoriumafwijkingen die duiden
op een significante of instabiele bijkomende ziekte waardoor, volgens de
onderzoeker, de proefpersoon een onnodig risico kan lopen of de interpretatie
van de resultaten van het onderzoek kan worden beïnvloed. Als bepaalde
parameters klinisch significant zijn bij B1, kunnen ze voorafgaand aan de
randomisatie één keer opnieuw worden getest
19. Proefpersonen met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
B of C)
20. Proefpersonen met een bekende of vermoede medische voorgeschiedenis van
alcohol- en/of drugsverslaving in de 12 maanden voorafgaan aan het
screeningsbezoek
21. Proefpersonen die een ander experimenteel geneesmiddel hebben gebruikt in
de afgelopen 30 dagen (60 dagen voor biologica) of een door de onderzoeker
bepaalde langere, passendere periode (bijv. circa vijf halfwaardetijden van het
eerder gebruikte experimentele geneesmiddel)
Voor de subset proefpersonen voor de PK-evaluatie
22. Proefpersonen met ongeschikte aderen voor herhaalde venapunctie.
23. Bloeddonatie (met uitzondering van plasmadonaties) of bloedverlies van 450
ml of meer in minder dan 2 maanden voorafgaand aan de screening
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-510175-60-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-003666-40-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04636801 |
| CCMO | NL77011.028.21 |