Primaire Doelstellingen* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde intradermale LPS challenges bij gezonde vrijwilligers* Het evalueren van de lokale respons bij gezonde vrijwilligers na herhaalde intradermale LPS challenges met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Challenge model development
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
>Veiligheid:
* Behandelingsernstige (ernstige) bijwerkingen ((S)AE's)
* Veiligheidstesten (acute fase proteïnen (CRP), leukocytendifferentiatie)
* Vitale functies (HR, BP)
* NRS pijnscore
>Dermale beeldvorming/scoring:
* Perfusie door Laser speckle contrast imaging (LSCI)
* Erytheem door Antera 3D camera
* Erytheembeoordelingsscore
>Blaar exsudaat analyse
* Neutrofielen en monocytensubsets
Secundaire uitkomstmaten
>Dermale beeldvorming/scoring
* Perfusie
*Erytheem
Achtergrond van het onderzoek
Lipopolysaccharide (LPS) is een ontstekingsbevorderende stof die voorkomt op de
buitenste celmembranen van Gram-negatieve bacteriën. Het beschermt deze
bacteriën tegen fagocytose en lysis. LPS wordt herkend door de Toll-like
receptor (TLR) 4 in een normaal functionerend immuunsysteem. Toediening van LPS
aan gezonde vrijwilligers creëert een model waarin immuunreacties kunnen worden
gemonitord en beïnvloed. LPS kan worden toegediend via intraveneuze,
geïnhaleerde, nasale en intradermale routes. Intradermale toediening creëert
een snelle, beperkte lokale ontstekingsreactie die gedetailleerde inzichten in
de lokale immuunrespons mogelijk maakt (CHDR1752A, CHDR1752B, CHDR1912B,
CHDR2136). In eerdere intradermale LPS-studies bij het CHDR werd LPS
aangebracht op de onderarm.
Tot op heden werd bij intradermale LPS-studies waarin het vermogen van
geneesmiddelen voor onderzoek ("investigational medicinal products, IMP's") om
ontsteking op de challenge-plaats te verminderen werd getest, gebruikgemaakt
van een parallelle controlegroep, waarbij elke proefpersoon slechts op één
tijdstip na toediening van placebo of actief geneesmiddel met LPS werd
gechallenged. Om dosis-responsinformatie te genereren voor het
farmacodynamische effect van een IMP op de LPS-geïnduceerde ontsteking, moeten
dus verschillende proefpersonen worden gebruikt voor de placebo en elk
verschillend dosisniveau. Een alternatieve opzet zou zijn om de proefpersonen
vóór toediening van de IMP bij aanvang met LPS te prikkelen en vervolgens na
toediening van de IMP de blootstelling aan LPS op een andere huidplaats te
herhalen, zodat elke proefpersoon zijn eigen controle wordt. Het is denkbaar
dat een proefpersoon na de tweede LPS-uitdaging opnieuw wordt gedoseerd met een
hogere dosis van de IMP en na een bepaalde periode opnieuw wordt uitgedaagd met
LPS om opnieuw de farmacodynamische effecten te meten. Met deze uptitratieopzet
kan één proefpersoon worden gebruikt als controle, lage dosis IMP en hoge dosis
IMP om de effecten op LPS-geïnduceerde ontsteking te meten, waardoor het aantal
proefpersonen voor een onderzoek mogelijk met een factor 3 wordt verminderd.
Een bijkomend potentieel voordeel van de uptitratieopzet is een verminderde
totale variabiliteit.
In deze studie willen we de veiligheid van herhaalde lokale LPS challenges
evalueren en onderzoeken of immuuntolerantie voor LPS optreedt in de huid. Dit
laatste zal beoordeeld worden door het rekruteren van monocyten en neutrofielen
op de plaatsen van een intradermale LPS uitdaging uitgevoerd op D1, D15 en D29.
Om de voorgestelde vervolgstudie met uptitratie van een IMP mogelijk te maken,
moet de respons bovendien op zes verschillende toedieningsplaatsen worden
beoordeeld. Daarom krijgen deelnemers in deze studie in de loop van de tijd
meerdere intradermale LPS-injecties op de bovenrug. Proefpersonen krijgen één
extra injectie in de onderarm om het verschil in klinische respons tussen de
onderarm en de bovenrug te beoordelen. Dit ontwerp maakt het mogelijk om de
respons op herhaalde intradermale LPS binnen één deelnemer te bestuderen,
evenals een vergelijking van de respons tussen intradermale LPS aangebracht op
de onderarm en de bovenrug. Als een vergelijkbare immuunrespons wordt gezien op
de D1, D15 en D29 tijdstippen, dan zouden toekomstige IMP studies dit ontwerp
kunnen implementeren zodat elke proefpersoon als zijn eigen controle zou
fungeren en ook gebruikt zou kunnen worden om de dosis-respons relatie vast te
stellen.
Doel van het onderzoek
Primaire Doelstellingen
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde intradermale
LPS challenges bij gezonde vrijwilligers
* Het evalueren van de lokale respons bij gezonde vrijwilligers na herhaalde
intradermale LPS challenges met een interval van 14 dagen.
Secundaire Doelstellingen
* Lokale ontstekingsreacties op LPS vergelijken in de huid van de volar
onderarm en de rug
Onderzoeksopzet
Dit is een single-center, herhaalde LPS challenge studie om de effecten van
lokale intradermale LPS challenges over tijd te onderzoeken bij gezonde
vrijwilligers. In totaal krijgen 8 proefpersonen elk 7 intradermale
LPS-injecties (1 op de volaire onderarm en 6 op de bovenrug) voor
niet-invasieve beeldvorming en om monocytinfiltratie te meten via
suctieblaarvorming op de rug.
Onderzoeksproduct en/of interventie
LPS, gezuiverd lipopolysaccharide afkomstig van Escherichia Coli: 113: H10:K negatief (U.S. Standard Reference Endotoxin)
Inschatting van belasting en risico
Hoewel proefpersonen geen direct medisch voordeel hebben van deelname aan het
onderzoek, wordt LPS al meer dan 30 jaar veilig aan mensen toegediend en wordt
het over het algemeen goed verdragen.Deze studie kan echter toekomstige studies
met een geneesmiddel voor onderzoek (IMP) een uptitratieontwerp bieden, zodat
één proefpersoon kan worden gebruikt als controle, lage IMP-dosis en hoge
IMP-dosis om de effecten op LPS-geïnduceerde ontsteking te meten. Hierdoor kan
het aantal proefpersonen voor een onderzoek mogelijk worden verminderd. Een
bijkomend voordeel van het uptitratieontwerp is een verminderde algehele
variabiliteit.
In deze studie krijgen alle proefpersonen in totaal 7 intradermale
LPS-injecties (5 ng per injectie) met een maximum van 3 injecties per
studiedag. LPS is veel gebruikt als challenge-stof om een milde en reversibele
ontsteking te induceren. In het onderzoek van Basran et al. (2013) kregen
proefpersonen intradermale LPS-injecties met een dosis tot 15 ng per injectie
(maximale dosis van 45 ng per proefpersoon in totaal). Dit leidde tot een
kleine huidreactie met mild erytheem en oedeem. Er werden geen significante
bijwerkingen van intradermale toediening van LPS waargenomen.
CHDR heeft verschillende onderzoeken uitgevoerd (CHDR1752A, CHDR1752B,
CHDR1912B, CHDR2124, CHDR2136 en CHDR2149) met het intradermale
LPS-injectiemodel om een lokale, milde en voorbijgaande huidreactie op te
wekken. Proefpersonen kregen in totaal maximaal 4 injecties met een dosis van 5
ng per injectie. Er werden geen systemische bijwerkingen waargenomen. Bij
sommige proefpersonen werd echter een lichte voorbijgaande stijging van
circulerende leukocyten (voornamelijk neutrofielen) na intradermale toediening
van LPS waargenomen, maar deze daalde binnen 48 uur tot de uitgangsniveaus.
Toediening van intradermaal LPS bleek veilig te zijn en werd goed verdragen.
Hoewel de totale dosis LPS die in deze studie wordt toegediend hoger zal zijn
dan in eerdere studies in het CHDR (35 ng in totaal, verdeeld over 3
doseerdagen), wordt verwacht dat herhaalde blootstelling aan LPS niet tot extra
veiligheidsproblemen zal leiden, aangezien de LPS-respons lokaal en van
voorbijgaande aard is en er geen herhaalde blootstelling op dezelfde plaats zal
plaatsvinden. Bovendien zal de maximale dosis die per dag wordt toegediend
lager zijn dan in de vorige CHDR-studie5, met een totaal van 15 ng LPS op dag
1, en 10 ng LPS op dag 15 en 29. Bovendien is de geïnjecteerde LPS dosis (5 ng
per injectie) veel lager dan de dosis die gebruikt wordt in i.v. LPS challenge
studies.
De invasieve meting in deze studie bestaat uit blaarvorming. Dit wordt beperkt
tot 6 blaren per proefpersoon. Om het risico op postinflammatoire
hyperpigmentatie te minimaliseren, worden Fitzpatrick huidtypen 4-6
uitgesloten.
Publiek
Grenzacherstrasse .
Basel 1244070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse .
Basel 1244070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 45 jaar.
Gezonde status wordt gedefinieerd als afwezigheid van tekenen van een actieve
of chronische ziekte na een gedetailleerde medische en chirurgische anamnese,
een volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, 12-afleidingen
ECG, hematologie, bloedchemie, bloedserologie en urineonderzoek. In het geval
van onzekere of twijfelachtige resultaten kunnen de testen die tijdens de
screening zijn uitgevoerd, vóór de inschrijving worden herhaald om te
bevestigen dat de proefpersonen in aanmerking komen of als klinisch irrelevant
worden beoordeeld voor gezonde proefpersonen;
2. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2 en een minimumgewicht van 50 kg;
3. Fitzpatrick huidtype I-III (Kaukasisch);
4. Proefpersonen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de duur van
het onderzoek;
5. In staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
en te voldoen aan de studiebeperkingen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van pathologische littekenvorming (keloïd, hypertrofisch
litteken) of keloïden of chirurgische littekens in het doelbehandelingsgebied
(onderarm en bovenkant rug) die naar de mening van de onderzoeker de dosering
en/of meting in het onderzoek zouden beperken of verstoren;
2. Een huidige en/of terugkerende pathologische, klinisch significante
huidaandoening hebben in het behandelgebied (onderarm en bovenrug, d.w.z.
atopische dermatitis); inclusief tatoeages;
3. Gebruik van immunosuppressieve of immunomodulerende medicatie binnen 30
dagen voorafgaand aan de inschrijving of gepland gebruik tijdens de loop van
het onderzoek;
4. Bekende immunodeficiëntie
5. Gebruik van topicale medicatie (op recept of vrij verkrijgbaar) in het
lokale behandelgebied of medicatie die kan interfereren met de studiedoelen
zoals beoordeeld door de onderzoeker binnen 30 dagen na toediening van het
studiemedicijn, of minder dan 5 halfwaardetijden (wat het langst is).
6. Deelname aan een onderzoek naar een geneesmiddel of hulpmiddel binnen 3
maanden, of 5 halfwaardetijden als dat langer is, voorafgaand aan de screening
of meer dan 4 keer in het afgelopen jaar.
7. Verlies of donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen drie maanden
voorafgaand aan de screening of donatie van plasma binnen 14 dagen voor de
screening.
8. Elke (medische) aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de
veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen of een
succesvolle voltooiing van de klinische studie door de patiënt kan verhinderen.
9. Zwanger, een positieve zwangerschapstest, van plan zwanger te worden tijdens
de uitvoering van het onderzoek, of borstvoeding geven.
10. Positief hepatitis B surface antigeen (HbsAg), hepatitis C antilichaam (HCV
ab), of humaan immunodeficiëntie virus antilichaam (HIV ab) bij screening.
11. Een voorgeschiedenis van lopende, chronische of terugkerende infectieziekte
12. Overgevoeligheid voor dermatologische marker bij screening
13. Huidige roker en/of regelmatige gebruiker van andere nicotinehoudende
producten (bijv. pleisters)
14. Voorgeschiedenis van of huidig drugs- of middelenmisbruik als significant
beschouwd door de hoofdonderzoeker (of medisch gekwalificeerde aangewezene),
inclusief een positief drugsonderzoek in de urine.
15. Aanwezigheid van huidige, klinisch relevante infecties
16. Enige vaccinatie binnen de laatste 4 weken voor dag 1. Het voornemen om
enige vaccinatie(s) te ontvangen vóór de laatste dag van de follow-up.
17. Langdurige blootstelling van de onderzoekshuid (onderarm, rug) aan zonlicht
(inclusief kunstmatig bruinen)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL84863.056.23 |