Een voor de arbiter geblindeerd, gerandomiseerd fase III-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van behandeling met olorofim versus behandeling met AmBisome® gevolgd door de standaardzorg (SZ) bij patiënten met invasieve schimmelziekte (ISZ) veroorzaakt door de Aspergillus-soort

1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van >= 18 jaar en met een gewicht van >=
30 kg, [*] of Patiënten die niet kunnen schrijven en/of lezen, maar die de
mondelinge informatie van de onderzoeker volledig begrijpen.
2. Patiënten met bewezen IA op welke locatie dan ook of waarschijnlijke LRTD IA
per
EORTC/MSG 2019-criteria zoals aangepast voor dit onderzoek (zie bijlage 2) en
waarbij de duur van de specifieke therapie voor deze episode van IA <= 28 dagen
was. Met het oog op deze opname omvat de duur van de specifieke therapie elke
vorm-actieve therapie die voor deze episode van IA wordt gegeven, ongeacht of
deze vervolgens potentieel effectief wordt geacht of niet.
3. Patiënten die behandeling nodig hebben met een ander antischimmelmiddel dan
een schimmelactief azol en die <= 96 uur potentieel effectieve eerdere
behandeling hebben gehad. Potentieel effectieve voorafgaande therapie omvat elk
middel waarvoor de infecterende stam van Aspergillus waarschijnlijk gevoelig
is. Er zijn geen uitsluitingen of beperkingen op dergelijke middelen (AmBisome®
is bijvoorbeeld toegestaan) behalve de duur ervan.
Patiënten moeten aan ten minste één van deze criteria voldoen:
a) Bewezen of vermoede azolresistentie bij patiënten die <= 96 uur potentieel
effectieve eerdere behandeling hebben gehad [*]
b) Doorbraakinfectie bij profylaxe met triazool: patiënten die enige tijd
profylaxe hebben gehad voorafgaand aan de doorbraak, maar <= 96 uur potentieel
effectieve voorafgaande behandeling.
c) Elke andere medische reden dat een azol niet geschikt is voor de patiënt bij
de screening. In alle gevallen moeten patiënten <= 96 uur potentieel effectieve
voorafgaande behandeling hebben gehad
(potentieel voor geneesmiddelinteractie, voorgeschiedenis van azoolintolerantie)
d) Invasieve aspergillose die ongevoelig is voor behandeling met triazool bij
patiënten die <= 28 dagen eerdere behandeling hebben gehad en waarbij
refractaire IA werd gedefinieerd volgens een rapport van een internationale
expertmeeting
4. AmBisome® is een passende therapie voor de patiënt.
a) Om twijfel te voorkomen: eerdere therapie met een amfotericine B (bijv.
AmBisome® of iets anders) is geen uitsluiting, op voorwaarde dat een dergelijke
eerdere therapie de regels voor maximale duur van potentieel effectieve eerdere
therapie, besproken als onderdeel van inclusiecriterium 3, niet overschrijdt .
5. Vermogen en bereidheid om het protocol na te leven.
6. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven en mogen geen risico
lopen op zwangerschap [*]
7. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden,
moeten zich ofwel geheel onthouden van geslachtsgemeenschap, ofwel een zeer
effectief anticonceptiemiddel gebruiken.
Voor meer details verwijzen wij u naar het protocol.
a) Om twijfel te voorkomen: eerdere therapie met een amfotericine B (bijv.
AmBisome® of iets anders) is geen uitsluiting, op voorwaarde dat een dergelijke
eerdere therapie de regels voor maximale duur van potentieel effectieve eerdere
therapie, besproken als onderdeel van inclusiecriterium 3, niet overschrijdt .

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Bekende voorgeschiedenis van allergie, overgevoeligheid of een ernstige
reactie op een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel (olorofim of
AmBisome®).
3. Patiënten met uitsluitend chronische aspergillose, aspergilloom of
allergische bronchopulmonale aspergillose.
4. Vermoedelijke mucormycose (zygomycose). Bewijs voor de aanwezigheid van
niet-gevoelige draadschimmels voor olorofiem, zoals Mucorales, moet dringend
worden opgevolgd. Verhoogde waakzaamheid voor de mogelijkheid van mucormycose
(zygomycose) is vereist voor vermoedelijke IA met negatieve baseline-GM.
5. Patiënten met een bekende actieve tweede schimmelinfectie van welk type dan
ook, anders dan candidiasis, die worden behandeld met fluconazol.
6. De vereiste voor doorlopend gebruik van echinocandine als Candida-profylaxe
(om twijfel te voorkomen: eerder gebruik van een echinocandine is toegestaan;
als voortdurende profylaxe voor Candida nodig is, moet fluconazol een
aanvaardbare keuze zijn [zie paragraaf 5.8.4.1, bespreking van gelijktijdige
antischimmelmiddelen]).
7. Microbiologische bevindingen (bijvoorbeeld bacteriologisch, virologisch) of
andere potentiële aandoeningen die tijdelijk gerelateerd zijn en een andere
etiologie voor de klinische kenmerken suggereren.
8. Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die
momenteel geen antiretrovirale therapie krijgen. Patiënten met een HIV-infectie
die antiretrovirale therapie krijgen, kunnen aan het onderzoek deelnemen. In
gevallen waarin de HIV-infectie voor het eerst wordt gediagnosticeerd op
hetzelfde moment als de invasieve schimmelinfectie en de antiretrovirale
therapie wordt gestart op het moment van inschrijving, komen dergelijke
patiënten in aanmerking voor inschrijving.
9. Elke bekende of vermoedelijke aandoening van de patiënt die de naleving van
de protocolvereisten in gevaar kan brengen of de nauwkeurige meting van de
werkzaamheid kan belemmeren (bijv. neutropenie waarvan niet wordt verwacht dat
deze zal verdwijnen, patiënten met een ongecontroleerde maligniteit die
behandelingsresistent zijn en alleen palliatieve therapie krijgen).
10. met een bijkomende medische aandoening die, naar de mening van de
onderzoeker, een onaanvaardbaar bijkomend risico voor de patiënt kan vormen als
hij/zij aan het onderzoek deelneemt.
11. Patiënten die eerder deelnamen aan een onderzoek met olorofim/F901318.
12. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in een klinische proef binnen de
30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel,
behalve voor ongeblindeerde protocollen (bijv. open-label oncologische
regimevariaties of biologische onderzoeken). Voordat patiënten worden
ingeschreven die aan andere open-label onderzoeken deelnemen, is het de
verantwoordelijkheid van de locatie om ervoor te zorgen dat de
onderzoekscriteria voor dat onderzoek deelname aan dit onderzoek mogelijk maken.
13. Patiënten die een behandeling krijgen die beperkt is tot ondersteunende
zorg vanwege de voorspelde korte overlevingstijd.
14. Patiënten met een baseline-verlenging van Fridericia's Correction Formula
(QTcF) >= 500 msec, of met een hoog risico op QT/QTc-verlenging.
15. Bewijs van leverdisfunctie met een van de volgende abnormale
laboratoriumparameters bij screening (om twijfel te voorkomen: ontvangers van
een levertransplantaat kunnen worden ingeschreven als hun
laboratoriumparameters niet aan de uitsluitingen voldoen):
a) Totaal bilirubine >= 2 × bovengrens van het normale bereik (ULN)
b) Alaninetransaminase of aspartaattransaminase (ASAT) >= 3 × ULN
c) Patiënten met bekende cirrose of chronisch leverfalen (ongeacht
ALT/AST/totaal bilirub
16. Verboden gelijktijdige medicatie: gelijktijdige toediening van remmers van
humaan DHODH (teriflunomide en leflunomide) is verboden. Er zijn momenteel geen
andere absoluut verboden gelijktijdige medicijnen of vaccins, maar er zijn
medicijnen met potentieel significante DDI's, en het beheer van mogelijke
interacties moet worden overwogen vóór deelname aan het onderzoek.
17. Aanvullende uitsluitingscriteria vereist door lokale regelgevende
instanties.