Veiligheid en effectiviteit van ALXN1720 in volwassenen met gegeneraliseerde myasthenia gravis

MG is een zeldzame, invaliderende ziekte die wordt gekenmerkt door het falen
van de neuromusculaire signaaloverdracht. De geschatte prevalentie van MG ligt
tussen 145 en 361 per miljoen personen. MG kan op elke leeftijd aanwezig zijn.
De incidentie van vrouwen piekt echter in het derde decennium van het leven,
terwijl de incidentie van mannen piekt in het zesde of zevende decennium. Door
grote vooruitgang in de behandeling van MG is de mortaliteit gedaald tot 1,5%,
een niveau dat vergelijkbaar is met dat van de algemene bevolking. Ondanks deze
verbeterde algehele prognose komen acute ziekte-exacerbaties met mogelijk
levensbedreigende hypoventilatie nog steeds voor en blijven deze een ernstige
zorg. Vrijwillige spiercontractie vereist de afgifte van acetylcholine uit
zenuwuiteinden bij de NMJ. Patie*nten met MG produceren auto-antilichamen die
zich richten op de AChR of eiwitten die betrokken zijn bij de vorming van
AChR-clusters op het oppervlak van spiervezels, bijv. spierspecifieke
tyrosinekinase. Bij de meeste patie*nten met MG worden antilichamen tegen AChR
gedetecteerd (> 80%). Activering van de terminale complementroute draagt bij
aan de pathofysiologie van MG bij patie*nten die auto-antilichamen tegen de
AChR tot expressie brengen. De receptor bevindt zich op de NMJ van spiervezels.
De activering ervan is essentieel voor de beweging van de skeletspieren.
Aangenomen wordt dat complementrekrutering in aanwezigheid van antilichamen
tegen de AChR bijdraagt aan MG door de NMJ te beschadigen door vorming van de
MAC. Het blokkeren van terminale complementactiviteit is een gevestigde
behandelingsbenadering van MG. De werkzaamheid ervan is aangetoond in
onafhankelijke centrale onderzoeken met eculizumab en ravulizumab, twee
monoklonale antilichamen die de enzymatische splitsing van C5 remmen. Zowel
eculizumab als ravulizumab zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug
Administration (FDA) voor de behandeling van gMG. C5 is een sleutelcomponent
van de terminale complementroute. Net als eculizumab en ravulizumab remt
ALXN1720 de splitsing van C5 in de biologisch actieve complementcomponenten C5a
en C5b. Op basis van het gedeelde werkingsmechanisme kan ALXN1720 op
vergelijkbare wijze klinische werkzaamheid vertonen bij deelnemers met gMG bij
doses die een equivalent niveau van C5-remming bereiken. Het voorgestelde
ALXN1720-doseringsschema in deze fase 3-studie zal naar verwachting volledige
remming van het terminale complement bereiken, gedefinieerd als vrij C5 < 0,5
g/ml in het serum gedurende de gehele behandelingsperiode bij patie*nten met
gMG. In vergelijking met conventionele antilichamen heeft ALXN1720 een laag
molecuulgewicht, waardoor het kan worden geconcentreerd in kleine volumes die
geschikt zijn voor SC-injectie. Een ander voordeel van ALXN1720 is de lange
halfwaardetijd, waardoor handige doseringsintervallen van eenmaal per week
mogelijk zijn.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508284-77-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is om de veiligheid en werkzaamheid van ALXN1720 voor
de behandeling van gMG bij volwassenen met auto-antilichamen tegen AChR (AChR+)
te evalueren. De studie zal ook de veiligheid en prestaties van het
toedieningshulpmiddel (de PFS-SD) evalueren.

ALXN1720-MG-301 is een fase-3, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, parallelle, multicenter studie om de veiligheid en
werkzaamheid van ALXN1720 bij volwassenen met gMG te evalueren.
Het onderzoek omvat 3 perioden: screening (<= 4 weken), gerandomiseerde
gecontroleerde behandeling (RCT; 26 weken) en open-label verlenging (96 weken).
Randomisatie vindt plaats in de RCT-periode 1:1, of ALXN1720 of placebo.

De proefpersonen krijgen ALXN1720 of placebo, beide toegediend via wekelijkse subcutane injectie met behulp van een voorgevulde spuit met veiligheidsapparaat (PFS-SD).

Er zal een wekelijkse dosis studiemedicatie worden ontvangen via 1 of 2
subcutane injectie(s). In de eerste 5 weken zal de proefpersoon elke week naar
het ziekenhuis komen om de injectie(s) te ontvangen en om getraind te worden in
het zelf toedienen van de injectie(s). Daarna kan de proefpersoon de
injectie(s) thuis zelf toedienen (of door een verzorger laten toedienen). De
proefpersoon dient een elektronisch dagboek in te vullen na elke toediening van
studiemedicatie. Er volgen afwisselend bezoeken op afstand en bezoeken in het
ziekenhuis, waarbij de frequentie van bezoeken aan het ziekenhuis verminderd in
de loop van het onderzoek. In het totaal zijn er 39 bezoeken in ongeveer 2,5
jaar waarvan 24 in het ziekenhuis en 15 op afstand. De proefpersoon wordt
gevraagd meerdere vragenlijsten in te vullen een dag voor elk bezoek aan het
ziekenhuis.
Er is een klein risico op een ernstige meningokokken infectie, daarom ontvangen
proefpersonen een vaccinatie tijdens screening indien ze deze nog niet hebben
gehad in de afgelopen 3 jaar. Als de proefpersoon niet meer dan 2 weken na de
vaccinatie kan wachten om met de studiemedicatie te starten, krijgt de
proefpersoon profylactische antibiotica.

Acute ziekte-exacerbaties met mogelijk levensbedreigende hypoventilatie komen
nog steeds voor en blijven een ernstige zorg. De potentiële risico's die zijn
geïdentificeerd voor deelnemers in verband met de toediening van ALXN1720 en
het gebruik van de PFS-SD worden als gerechtvaardigd beschouwd vanwege de
maatregelen die zijn genomen om deze risico's te minimaliseren en de verwachte
voordelen die deelnemers met gMG kunnen krijgen.