Een open-label fase 1/2-onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van subcutane toediening van blinatumomab voor de behandeling van volwassenen met recidiverende of refractaire B-cel precursor acute lymfoblastische leukemie (R/R B-ALL)

Proefpersonen komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als
alle volgende criteria van toepassing zijn:
• 101 De proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming verleend voordat de
onderzoeksspecifieke handelingen/procedures van start gingen en/of de wettelijk
goedgekeurde vertegenwoordiger van de proefpersoon heeft geïnformeerde
toestemming verleend voordat de onderzoeksspecifieke handelingen/procedures van
start gingen wanneer de proefpersoon een aandoening heeft die, volgens de
onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon kan verstoren om schriftelijke
geïnformeerde toestemming te geven.
• 102 Leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier

Ziektestatus: Alle proefpersonen moeten aan ten minste 1 van de
inclusiecriteria #103, #104 of #105 voldoen om in aanmerking te komen.
Alleen voor Ph-IIM cohort (proefpersonen met MRD+ ALL [fase 2]): proefpersonen
komen in aanmerking voor Ph-IIM als ze B ALL hebben en voldoen aan de
MRD-criteria die zijn gedefinieerd in inclusiecriterium #109 hieronder. Met
uitzondering van de ziektestatuscriteria (dwz inclusiecriteria #103, #104,
#105, #106), moeten Ph-IIM-cohortpatiënten voldoen aan alle andere
inclusiecriteria om in aanmerking te komen.

• 103 Proefpersonen met precursor-B-cel ALL die aan een van de volgende
voorwaarden voldoet:
o Refractair (voor primaire inductie-) therapie of refractair voor ten
minste 1 reddingstherapie OF
o Bij onbehandelde eerste, tweede, derde of later recidief of refractair
recidief
* Eerste recidief wordt gedefinieerd als het bereiken van eerste CR
(CR1) tijdens voorafgaande therapie en vervolgens recidief tijdens of na
vervolgtherapie
* Primaire refractaire ziekte wordt gedefinieerd als de afwezigheid van
CR na standaard inductietherapie
* Refractair recidief wordt gedefinieerd als het ontbreken van CR na
reddingstherapie
* Tweede of later recidief wordt gedefinieerd als recidief na het
bereiken van een tweede CR (CR2) tijdens de eerste of een latere
reddingstherapie
* Refractair voor reddingstherapie wordt gedefinieerd als het niet
bereiken van CR na reddingstherapie
• 104 Recidiverend of refractair op elk moment na de eerste reddingstherapie.
• 105 Recidief op elk moment na een allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie (HSCT)
• 106 Meer dan of gelijk aan 5% blasten in het beenmerg (uitzondering:
geïsoleerd niet-CZS extramedullaire ziekte [EMD]).
• 107 Functionele status volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2.
• 108 Proefpersonen met recidiverende of refractaire B-cel ALL Ph+-ziekte en
die intolerant of refractair zijn voor eerdere tyrosinekinaseremmers (TKI*s)
komen in aanmerking.
• 109 Alleen voor proefpersonen in het MRD-cohort (Ph-IIM cohort) moet de BMB <
5% en >= 0.1% zijn. Dit vervangt inclusiecriterium #106 voor proefpersonen in
dit cohort.
• 111 Proefpersonen die zijn ingeschreven in SC1- en SC2-vergelijkingscohort
(Ph-IIC) moeten toestemming geven om deel te nemen aan de aanvullende vereisten
voor het verzamelen van PK-monsters.
• 112 Proefpersonen met geïsoleerde (< 5% BMB) niet-CZS extramedullaire ziekte
(EMD) komen alleen in aanmerking voor fase 2-cohorten Ph-IIR en Ph-IIM.

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende
criteria van toepassing is:
In verband met de ziekte
• Actieve ALL in het CZS. Aanwezigheid van > 5 witte bloedcellen (WBC*s) per
kubieke millimeter in het cerebrospinale vocht (CSF) waarbij lymfoblasten
aanwezig zijn (bevestigd door CSF-analyse) en/of klinische tekenen van leukemie
van het CZS. Als er sprake is van CSF-leukemie moeten proefpersonen een
intrathecale behandeling krijgen en gedocumenteerde negatieve CSF hebben
voordat ze worden ingeschreven.

Andere medische aandoeningen
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinische relevante pathologie of
gebeurtenis van het CZS, zoals epilepsie, epileptische aanval op kinderleeftijd
of als volwassene, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie,
ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose
of ernstige (>= graad 3) CZS-gebeurtenissen waaronder ICANS van eerdere CD19
CART of andere T-cel-'engager'-therapieën.

• Huidige auto-immuunziekte of geschiedenis van een auto-immuunziekte met
mogelijke betrokkenheid van het CZS.
• Actieve acute of chronische graft-versus-host-ziekte waarvoor systemische
behandeling met immunosuppressieve medicatie nodig is.
• Bekende overgevoeligheid voor blinatumomab of voor een van de bestanddelen
van de geneesmiddelformulering.
• Bekende infectie met het humane immunodeficiëntievirus (hiv) of chronische
infectie met het hepatitis-B-virus of het hepatitis-C-virus.
• Symptomen en/of klinische tekenen en/of radiologische en/of echografische
tekenen die wijzen op een acute of ongecontroleerde chronische infectie, een
andere gelijktijdige ziekte of medische aandoening die erger zou kunnen worden
door de behandeling of die navolging van het protocol ernstig zou kunnen
bemoeilijken.

• Geschiedenis van maligniteit, anders dan ALL in de 3 jaar vóór de start van
de in het protocol gespecificeerde therapie met uitzondering van:
o Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling, zonder aanwezigheid van
bekende actieve ziekte gedurende 3 jaar vóór inschrijving, waarbij de
behandelend arts van oordeel is dat er een laag risico op recidief is.
o Adequaat behandelde huidkanker (geen melanoom) of lentigo maligne zonder
aanwijzingen van ziekte.
o Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder aanwijzingen
voor ziekte.
o Adequaat behandeld ductaalcarcinoom van de borst in situ zonder
aanwijzingen voor ziekte.
o Intra-epitheliale neoplasie van de prostaat zonder aanwijzingen voor
prostaatkanker.

• Allogene HSCT in de 12 weken vóór de start van de in het protocol
gespecificeerde therapie.
• Chemotherapie tegen kanker in de 2 weken vóór de start van de in het protocol
gespecificeerde therapie. Met uitzondering van intrathecale chemotherapie en/of
onderhoudstherapie in een lage dosis, bijvoorbeeld vinca-alkaloïden,
mercaptopurine, methotrexaat of hydroxyurea (chemotherapie in een lage dosis
zoals hierboven aangegeven moet worden stopgezet voor de pre-fase wordt
begonnen) of chemotherapie en/of dexamethason in de pre-fase zoals beschreven
in respectievelijk rubriek 6.1.2.1 en rubriek 6.1.2.2.
• Immuuntherapie (bijv. rituximab, alemtuzumab) in de 4 weken vóór de start van
de in het protocol gespecificeerde therapie. Eerdere gefaalde therapie gericht
op CD19 zoals eerder blinatumomab of CD19 CAR T-cellen is toegestaan (met
aangetoonde aanhoudende CD19+-expressie), als de behandeling > 4 weken vóór de
start van de therapie volgens het protocol is afgerond en geen eerdere
CZS-complicaties.

Ervaring met eerdere/gelijktijdige klinische onderzoeken
• Op dit moment onder behandeling met een ander experimenteel hulpmiddel of
onderzoeksmiddel, of minder dan 30 dagen sinds beëindiging van behandeling met
een ander experimenteel hulpmiddel of onderzoeksmiddel. Andere experimentele
onderzoeken zijn niet toegestaan tijdens deelname aan dit onderzoek.

Diagnostische beoordelingen
• Afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening, zoals hieronder gedefinieerd:
o Totale bilirubine >3.0 mg/dL voorafgaand aan de start van de behandeling
(tenzij vanwege de ziekte van Gilbert of Meulengracht)
o Geschatte creatinineklaring < 60 ml/min

Overige exclusies
• De vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of wil zwanger
worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende nog eens 96
uur na de laatste dosis van de in het protocol gespecificeerde therapie.
• Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en die niet bereid zijn
1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en
gedurende nog eens 96 uur na de laatste dosis van de in het protocol
gespecificeerde therapie. Zie rubriek 11.5 voor extra informatie over
anticonceptie.
• Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en die tijdens de
screening een positieve zwangerschapstest hebben volgens een zwangerschapstest
in serum en/of urine.
• De proefpersoon is waarschijnlijk niet beschikbaar voor alle door het
protocol voorgeschreven onderzoeksbezoeken of -procedures en/of voldoet
waarschijnlijk niet aan alle voorgeschreven onderzoeksprocedures, voor zover de
proefpersoon en de onderzoeker kunnen nagaan.