Een fase 3 gerandomiseerd, dubbel-blind onderzoek met adjuvant nivolumab versus placebo bij deelnemers met hepatocellulair carcinoom met een hoog risico op terugkeer na curatieve resectie of ablatie van de lever

Hepatocellulair carcinoom staat op de zesde plaats van meest voorkomende
kankersoorten ter wereld en op de tweede plaats van aan kanker gerelateerde
doodsoorzaken. Wereldwijd komt deze aandoening steeds vaker voor, met over de
hele wereld ongeveer 700.000 nieuwe diagnoses per jaar. Er zijn geografische
verschillen in het voorkomen, voornamelijk door variatie in hepatitis B en C
virusinfecties. De meeste gevallen doen zich voor in Oost-Azië en sub-Sahara
Afrika, waar de dominante risicofactor bestaat uit chronische besmetting met
het hepatitis B-virus (HBV), terwijl infectie met hepatitis C (HCV) samen met
alcoholgebruik de belangrijkste risicofactoren zijn voor HCC in Noord-Amerika,
Europa en Japan.

HCC is een zeer dodelijke kanker met een sterfteratio van 0.98 en 5-jaars
overlevingskansen van ongeveer 5%-6%. Factoren zoals een late diagnose,
onderliggende leverdysfunctie en een agressieve en heterogene tumorbiologie
zijn bekend als redenen voor een slechte afloop.
Verder wordt de prognose nog slechter door de lage effectiviteit van
beschikbare behandelingen, waardoor nog duidelijker wordt dat de diagnose vroeg
gesteld moet worden en therapieën voor HCC effectiever moeten worden.

Behandeling van HCC is uitdagend omdat de aandoening zeer heterogeen is en er
sprake is van verschillende etiologieën, verschillende manieren van diagnostiek
en behandeling en variaties in reactie op behandeling.
De onderliggende leverfunctie van de patiënt heeft een grote invloed op
beslissingen in de HCC-behandeling. 90% van de HCC-patiënten heeft een
onderliggende cirrose zodat zowel de kwaadaardigheid als de cirrose behandeld
moet worden. Daarnaast hebben veel patiënten doorlopende ondersteuning nodig
voor gelijktijdige onderliggende ziektes zoals HBV of HCV of niet-viraal
gerelateerde leveraandoeningen (bijv. niet-alcoholische steatohepatitis),
waardoor de behandeling en het beheer van HCC nog ingewikkelder worden.

Bevolkingsonderzoekprogramma's om HCC vroeg te ontdekken bij risicogroepen en
verbetering van therapiemogelijkheden hebben de kans vergroot dat mogelijk
curatieve behandelingen de overlevingskansen van die groepen significant
verbeteren. Helaas blijft de langetermijnprognose, ondanks aanmerkelijke
verbeteringen, zelfs na curatieve behandeling onbevredigend. Het 5-jaars risico
van terugkeer is groter dan 70% na resectie of lokale verwijdering en de meeste
terugkeergevallen (vooral die zich vroeg tijdens vervolgconsulten voordoen)
komen door uitzaaiing van de tumor en hebben een agressiever biologisch patroon
dan primaire tumoren, waardoor de overlevingskansen van deze groep dalen. In
deze context is het voorkomen van terugkeer met effectieve neoadjuvante of
adjuvante therapieën, vooral bij patiënten met een groter risico op terugkeer,
een significant grote onvervulde medische behoefte bij HCC. Tot nu toe zijn
pogingen om in deze behoefte te voorzien grotendeels onsuccesvol gebleken,
omdat er in gerandomiseerde studies geen behandelingen voordelen boden, zodat
er geen huidige zorgstandaard (standard of care, SOC) is in het vervolgtraject.

Op dit moment zijn curatieve therapieën voor primaire tumoren nog steeds de
beste mogelijkheid om patiënten met lokale HCC te genezen. De
overlevingskansen, vooral bij patiënten met een groot risico op terugkeer,
blijven echter laag en er zijn nieuwe behandelmethoden nodig om de prognose
voor deze groep te verbeteren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508726-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling
Om overleven zonder terugkeer (recurrence-free survival, RFS) te vergelijken
(gebaseerd op BICR-analyse) bij nivolumab versus placebo voor alle
gerandomiseerde deelnemers.

Secundaire doelstellingen
• Om de algemene overlevingskans (overall survival, OS) te vergelijken bij
nivolumab versus placebo voor alle gerandomiseerde deelnemers.
• Om de tijd tot terugkeer (time to recurrence, TTR) te beoordelen (gebaseerd
op BICR-analyse) bij nivolumab versus placebo voor alle gerandomiseerde
deelnemers.

Fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek van nivolumab monotherapie versus
placebo bij deelnemers die een curatieve leverresectie of verwijdering hebben
ondergaan, na een eerste diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) en die
een groot risico van terugkeer hebben.
Ongeveer 883 patiënten worden in dit onderzoek ingesloten, waarvan er 530
worden behandeld.
Gerandomiseerde patiënten ontvangen elke 4 weken nivolumab 480 mg of placebo.
Patiënten hebben 50% kans om nivolumab te ontvangen en 50% kans om placebo te
ontvangen.
Patiënten ondergaan screening procedures vóór de eerste behandeling om te
controleren of zij geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek.
Tumorweefsel voor het bepalen van biomarkers moet worden ingeleverd vóór
randomizatie voor patiënten die een resectie ondergaan, voor patienten die een
locale ablatie hebben ondergaan is dit optioneel.
Nivolumab en de placebo worden gegeven via een 30 min durend infuus.
Gedurende de studie ondergaan de patiënten de volgende procedures: tot 2
biopsies, CT/MRI-scans, lichamelijk onderzoek, ECG's, controle van vitale
functies, bloedtesten en zwangerschapstesten. Ze moeten ook regelmatig
vragenlijsten invullen.
Tijdens het onderzoek worden er vanaf randomisatie elke 12 weken tumormetingen
uitgevoerd gedurende de eerste 2 jaar en daarna elke 24 weken tot de ziekte
terugkeert.
Alle patiënten zullen hun behandeling ontvangen tot de kanker terugkeert (zoals
beoordeeld per CT-scan of MRI), onacceptabele toxiciteit of tot zij de
behandeling willen stopzetten, wat zich ook maar als eerst voordoet.
Patiënten ontvangen hun behandeling naar verwachting maximaal 1 jaar en worden
daarna nog 5 jaar gecontroleerd.

Nacontrole: nadat de behandeling wordt gestopt, worden patiënten gevraagd naar
het ziekenhuis te komen voor 2 nacontroles, op respectievelijk 30 en 100 dagen
nadat zij hun laatste dosis van het onderzoeksmedicijn hebben ontvangen.
Extra bezoeken (ongeveer elke 3 maanden) na de nacontroles
(overlevingsbezoeken).

De medische interventies omvatten behandeling met nivolumab of placebo. De nivolumab wordt geleverd door de sponsor. Patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar: • Groep A: nivolumab 480 mg als een infuus van 30 minuten elke 4 weken (Q4W) • Groep B: placebo als een infuus van 30 minuten elke 4 weken (Q4W) De behandeling zal bij afwezigheid van terugkeer van de ziekte (bevestigd via BICR), onacceptabele toxiciteit of het intrekken van de toestemming, worden voortgezet gedurende maximaal 1 jaar.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op ongewenste voorvallen & ernstige
bijwerkingen. Patiënten zullen worden verzocht om vragenlijsten in te vullen
(FACT-Hep & EQ-5Q-3L) over hun levenskwaliteit. Bij bepaalde bezoeken zal er
ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (PK, biomarker &
immunogeniciteit). Als er niet langer dan 3 maanden een ablatie en biopsie van
de tumor hebben plaatsgevonden, dan zal gearchiveerd tumorweefsel naar een
centraal laboratorium worden gestuurd voor biomakeronderzoek. Anders wordt het
tumorweefsel dat verkregen is bij de resectie of ablatie opgevraagd en
opgestuurd naar een centraal laboratorium. Ook wordt er tumorweefsel afgenomen
bij terugkeer van de ziekte.
Beeldvormend onderzoek bij de patiënten middels CT of MRI zal doorgaans iedere
12 weken worden gedaan gedurende 2 jaar, daarna iedere 24 weken tot maximaal 5
jaar of tot terugkeer van de ziekte (bevestigd door een Geblindeerde
Onafhankelijke Centrale Beoordeling). De bezoekfrequentie en het aantal
procedures dat tijdens deze studie wordt uitgevoerd, worden doorgaans beschouwd
als een aanvulling op de zorgstandaard. De procedures worden uitgevoerd door
getraind medisch personeel en er zal alles aan worden gedaan om de risico's of
ongemakken voor de patiënt tot een minimum te beperken.
Een behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder enkele die
levensbedreigend zijn. Om een voortdurend gunstige risico/batenanalyse te
verzekeren voor patiënten die deelnemen aan de studie, zal er een Independent
Data Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om toezicht te houden op
effectiviteit- en veiligheidsoverwegingen. Daarnaast zal de DMC de sponsor
adviseren over acties die de commissie noodzakelijk acht voor de voortdurende
bescherming van patiënten die deelnemen aan het onderzoek.
BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de
deelnemers te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch
door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd;
centra en onderzoekers krijgen een intensieve training wat betreft de
implementatie van de behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van
nivolumab. Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën)
zoals nivolumab kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de
uitkomst bieden voor patiënten met deze ziekte. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in de proefpersoneninformatie om te verzekeren dat
de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan
het onderzoek.