Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508248-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstellingenDit fase 3-onderzoek wordt uitgevoerd om lanifibranor te beoordelen bij volwassenen met NASH en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PRIMAIRE WERKZAAMHEIDSEINDPUNTEN
Het primaire eindpunt is een binair samengesteld eindpunt afgeleid van het
leverbiopt in week 72, vergeleken met het baselinebiopt van patiënten
gerandomiseerd in het hoofdcohort, d.w.z. ten minste de eerste 882
gerandomiseerde, histologisch geschikte patiënten* (responder/non-responder):
NASH-resolutie en verbetering van de fibrose in week 72, gedefinieerd door NASH
CRN-scores voor opzetting van 0 en ontsteking van 0 tot 1, en afname in de
fibrosescore van >=1 stadium ten opzichte van de baseline, zoals bepaald door
het centrale bioptleesproces.
*Histologisch geschikte patiënten worden gedefinieerd als patiënten die nog
steeds voldoen aan de histologische geschiktheidscriteria aan het einde van de
DBPC-periode, op basis van de tweede lezing van het screeningsbiopt, d.w.z.
volgens de Steatose-Activiteit-Fibrose (SAF)-score: steatosescore: >= 1,
activiteitsscore: A3 of A4, fibrosescore: F2 of F3.
Secundaire uitkomstmaten
SECUNDAIRE WERKZAAMHEIDSEINDPUNTEN
Belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten
Twee binaire eindpunten afgeleid van het leverbiopt in week 72 voor de volgende
histologische kenmerken van NASH, zoals bepaald door het centrale
bioptleesproces:
• NASH-resolutie en geen verslechtering van de fibrose in week 72, gedefinieerd
door NASH CRN-scores voor opzetting van 0, ontsteking van 0 tot 1 en geen
verhoging van de fibrosescore ten opzichte van de baseline
• Verbetering van de fibrose en geen verslechtering van NASH in week 72,
gedefinieerd door een daling in NASH CRN-fibrosescore van >=1 stadium ten
opzichte van de baseline en geen toename in scores voor opzetting, ontsteking
of steatose
Andere secundaire eindpunten
• Verschillende binaire eindpunten voor de volgende histologische kenmerken van
NASH:
o Verbetering van het NASH CRN-fibrosestadium met ten minste 2 punten en geen
verslechtering van NASH (geen verhoging in steatosescores, ballonvorming of
lobulaire ontsteking) in week 72
o Fibrose-resolutie, gedefinieerd als NASH CRN-fibrosestadium 0, in week 72
o Verbetering van de NAFLD-activiteitsscore (NAS) met ten minste 2 punten
(afname van ten minste 1 punt in ofwel lobulaire ontsteking of opgezette lever)
en geen verslechtering van de fibrose in week 72
o Verbetering van elk histologisch kenmerk van NASH met ten minste 1 punt
(steatose, lobulaire ontsteking en opgezette lever) en geen verslechtering van
de fibrose in week 72
o NASH-resolutie en geen verslechtering van steatose en verbetering van fibrose
in week 72, gedefinieerd als NASH Clinical Research Network (CRN)-scores 0 voor
ballonvorming en 0-1 voor ontsteking, geen verhoging in steatosescore, en
daling in fibrosescore van >= 1 stadium in ten opzichte van de baseline
o NASH-resolutie en geen verslechtering van steatose en geen verslechtering van
fibrose in week 72, gedefinieerd als NASH CRN-scores 0 voor ballonvorming en
0-1 voor ontsteking, en geen verhoging in steatose- of fibrosescores ten
opzichte van de baseline
o Verbetering van de NAFLD-activiteitsscore (NAS) met ten minste 2 punten
(afname van ten minste 1 punt in ofwel lobulaire ontsteking of opgezette lever)
en geen verslechtering van steatose en geen verslechtering van fibrose in week
72
o NASH-resolutie en verbetering van de fibrose in week 72 in de subgroep van
diabetespatiënten.
• Veranderingen ten opzichte van de baseline in leverstijfheid gemeten met
elastografie en in steatose door gecontroleerde attenuatieparameter (CAP)
(alleen in centra met geschikte apparatuur) (bij alle relevante bezoeken
tijdens de DBPC- en de ATE-periode)
• Veranderingen ten opzichte van de baseline in lipiden (inclusief maar niet
beperkt tot: totaal cholesterol, lagedichtheid-lipoproteïne [LDL]-cholesterol,
hogedichtheid-lipoproteïne [HDL]-cholesterol, triglyceriden [TG], Apo A1, Apo
B, totaal Apo C3, Apo C3 in HDL, Apo C3 in LDL, Apo C3 in zeer lage dichtheid
lipoproteïnen (VLDL), leptine) (bij alle relevante bezoeken tijdens de DBPC- en
de ATE-periode)
• Verandering ten opzichte van de baseline in ontstekingsparameters (hsCRP)
(bij alle relevante bezoeken tijdens de DBPC- en de ATE-periode)
• Verandering ten opzichte van de baseline in levertests (ASAT, ALAT, GGT, ALP,
direct en totaal bilirubine) (bij alle relevante bezoeken tijdens de DBPC- en
de ATE-periode)
• Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zoals beoordeeld door de NASH
gevalideerde Chronic Liver Disease Questionnaire (NASH- CLDQ), de korte
versie-36 van de gezondheidsvragenlijst (SF-36) en de Work Productivity and
Activity Impairment Questionnaire (WPAI) (bij alle relevante bezoeken tijdens
de DBPC- en de ATE-periode)
• Populatie-PK-modellering van dalplasmaspiegels van lanifibranor en de
metabolieten ervan met behulp van een schema voor beperkte monstername
(PK-parameters inclusief Cmax, Tmax, AUC, T1/2, CL/F, Vd/F, bij alle relevante
bezoeken tijdens de DBPC-periode)
Secundaire eindpunten van glykemische parameters
• Verandering ten opzichte van de baseline in glykemische parameters (HbA1c,
nuchtere plasmaglucose (FPG), nuchtere plasma-insuline, adiponectine,
fructosamine, homeostatische modelbeoordeling voor insulineresistentie
(HOMA-IR) (bij alle relevante bezoeken tijdens de DBPC- en de ATE-periode)
• Bij patiënten met een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type 2
(T2DM) bij de baseline en bij alle relevante bezoeken tijdens de DBPC-periode:
o Indien geglyceerd hemoglobine (HbA1c) bij de baseline >=6,5%:
* Binair eindpunt waarbij een responder gedefinieerd is als HbA1c <6,5% in week
12 en week 24, en geen nieuwe behandeling tegen diabetes of verhoging van de
dosering van de behandeling tegen diabetes tussen week 12 en week 24
* Verandering ten opzichte van de baseline in HbA1c en FPG
• Bij patiënten zonder een vastgestelde diagnose van T2DM bij de baseline en
tijdens de DBPC-periode:
o Tijd tot nieuwe diagnose van T2DM, volgens de criteria van de American
Diabetes Association
o Optreden van nieuw gediagnosticeerde T2DM
• Bij alle patiënten tijdens de DBPC-periode:
o Tijd tot introductie van nieuwe behandeling tegen diabetes (inclusief
insuline)
VERKENNENDE EINDPUNTEN
• Verandering ten opzichte van de baseline in biomarkers met betrekking tot
NASH en fibrose, inclusief maar niet beperkt tot: TIMP-1, hyaluronzuur, P3NP,
ProC3, CK-18 M65, MMP2, MMP9 (bij alle relevante bezoeken tijdens de DBPC- en
de ATE-periode)
• Verandering ten opzichte van de baseline in samengestelde biomarkerscores,
inclusief maar niet beperkt tot: FIB-4, ELF-score (bij alle relevante bezoeken
tijdens de DBPC- en de ATE-periode)
• Tijdens de DBPC-periode:
o Tijd tot levergerelateerd overlijden
o Tijd tot HCC
o Tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (MACE) op 4 punten
• Tijd tot eerste klinisch uitkomstvoorval tijdens de DBPC-periode;
gedefinieerd als een samengesteld eindpunt van een van de volgende:
o Histologische progressie naar cirrose (gedefinieerd als histologische
bevestiging van fibrosescore CRN F4)
o Overlijden door alle oorzaken
o Levertransplantatie
o Hepatisch(e) decompensatievoorval(len) als gevolg van NASH-cirrose, waaronder:
* Ascites die behandeling vereist
* Hepatische encefalopathie/veranderde mentale status die interventie in de
behandeling (nieuwe of gewijzigde dosis) of ziekenhuisopname vereist
* Gastro-intestinale bloeding door portale hypertensie, bijv. oesofageale
gastropathie, maagvarices, portaal-hypertensieve gastropathie, gastrische
antrale vasculaire ectasie)
o Model voor eindstadium leverziekte (Model for End-Stage Liver Disease,
MELD)-score >= 15 met betrekking tot NASH-cirrose
o Ontwikkeling van varices als gevolg van NASH-cirrose die primaire profylaxe
voor bloedingen vereist
• In een subgroep van de centra: voor patiënten bij wie de LiverMultiScan® is
uitgevoerd vóór de screening en minder dan 7 maanden vóór de randomisatie
o Verandering in levervetgehalte (MRI-PDFF) in week 72 ten opzichte van de
voorbehandeling
o Binair eindpunt waarbij een responder gedefinieerd wordt als het bereiken van
een relatieve afname >= 30% in MRI-PDFF in week 72
o Binair eindpunt waarbij een responder gedefinieerd wordt als het bereiken van
een absolute afname >= 5% in MRI-PDFF in week 72
o Binair eindpunt waarbij een responder gedefinieerd wordt als het bereiken van
MRI-PDFF <= 5,0% in week 72 (d.w.z. resolutie van niet-alcoholische
leververvetting (NAFLD))
o Verandering in gecorrigeerde T1-relaxatie (cT1) in week 72 ten opzichte van
voorbehandeling
o Binair eindpunt gedefinieerd als het bereiken van een afname > 80 ms in cT1
in week 72
o Binair eindpunt gedefinieerd als het bereiken van cT1 <= 800 ms in week 72
o Binair eindpunt gedefinieerd als het bereiken van cT1 <= 875 ms in week 72
VEILIGHEIDSEINDPUNTEN
• Bijwerkingen
• Bijwerkingen van speciaal belang
Achtergrond van het onderzoek
Aangezien er momenteel geen actieve behandelingen beschikbaar zijn voor NASH,
wil de opdrachtgever onderzoeken hoe goed lanifibranor als behandeling werkt.
Lanifibranor bindt zich aan eiwitten die helpen bij het verminderen van
vetophoping en leverontsteking in levercellen. Dit kan leiden tot een
stabilisatie van de littekenvorming in uw lever of zelfs tot een afname ervan.
Dit laatste zal de algemene gezondheid van uw lever verbeteren en kan gunstige
metabolische veranderingen veroorzaken. Het is artsen niet toegestaan om dit
geneesmiddel voor te schrijven of het te gebruiken buiten het onderzoek om. Tot
op heden hebben meer dan 500 proefpersonen lanifibranor gekregen in
wetenschappelijke onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508248-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstellingen
Dit fase 3-onderzoek wordt uitgevoerd om lanifibranor te beoordelen bij
volwassenen met NASH en leverfibrose en bestaat uit 2 opeenvolgende periodes -
een eerste dubbelblinde placebogecontroleerde periode van minimaal 72 weken,
gevolgd door een dubbelblinde verlengingsperiode met actieve behandeling van 48
weken.
Dit onderzoek omvat een hoofdcohort van patiënten met
Steatose-Activiteit-Fibrose (Steatosis-Activity-Fibrosis, SAF)-activiteitsscore
van A3-A4 en leverfibrosestadium F2-F3, en een verkennend cohort van patiënten
die bij screening voor het hoofdonderzoek faalden vanwege histologie, met een
SAF van A2 tot A4 en leverfibrose van elk stadium (F1 tot F4).
De primaire doelstellingen voor beide perioden in het hoofdcohort zijn:
• Dubbelblinde placebogecontroleerde (DBPC) periode (deel A)
Het beoordelen van het effect van lanifibranor vergeleken met placebo op
NASH-resolutie en verbetering van de fibrose, zoals beoordeeld door
leverhistologie.
• Dubbelblinde verlengingsperiode met actieve behandeling (ATE) (deel B)
Het beoordelen van de veiligheid van lanifibranor na de DBPC-periode.
De secundaire en verkennende doelstellingen van beide perioden in het
hoofdcohort zijn:
Belangrijke secundaire doelstellingen van de DBPC-periode
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor vergeleken met placebo op
NASH-resolutie en geen verslechtering van de fibrose
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor vergeleken met placebo op de
verbetering van de fibrose zonder verslechtering van NASH
Andere secundaire doelstellingen van beide perioden
Tijdens de DBPC-periode wordt het effect van de 2 doses lanifibranor vergeleken
met placebo.
Tijdens de ATE-periode wordt het effect van de 2 doses lanifibranor
beschrijvend beoordeeld.
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op andere belangrijke
histologische kenmerken van NASH (alleen voor de DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op NASH-resolutie en
verbetering van de fibrose bij diabetische patiënten (alleen voor de
DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op leverfunctietests
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op glykemische parameters
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op lipidenparameters
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op ontstekingsmarkers
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op stijfheid van de lever en
steatose, beoordeeld met elastografie
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit
• Het beoordelen van de veiligheid van lanifibranor
• Het beoordelen van de populatie-PK-modellering door middel van plasmaspiegels
van lanifibranor aan de hand van een schema voor beperkte monstername (alleen
voor de DBPC-periode)
Verkennende doelstellingen voor beide perioden
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op het risico van
levergerelateerd overlijden (alleen voor de DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op het risico van
hepatocellulair carcinoom (HCC) (alleen voor de DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op ernstige cardiovasculaire
bijwerkingen (MACE) (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct,
niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname voor acuut coronair syndroom) (alleen
voor de DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op het vertragen van
NASH-ziekteprogressie, gemeten aan de hand van een samengesteld eindpunt dat
progressie naar cirrose, levergerelateerde klinische uitkomstvoorvallen of
overlijden door alle oorzaken omvat (alleen voor de DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op steatose, ontsteking en
fibrose, beoordeeld met de LiverMultiScan®, in een subgroep van patiënten met
beschikbare metingen voor en na de behandeling (alleen voor de DBPC-periode)
• Het beoordelen van het effect van lanifibranor op niet-invasieve biomarkers
met betrekking tot NASH en fibrose.
Voor het verkennende cohort is de primaire doelstelling de beoordeling van de
veiligheid van lanifibranor.
De secundaire doelstellingen van het hoofdcohort zijn van toepassing op het
verkennende cohort (behalve histologische doelstellingen) en worden beschouwd
als verkennende doelstellingen.
Alleen de verkennende doelstelling van het hoofdcohort met betrekking tot
biomarkers geldt voor het verkennende cohort.
Andere specifieke doelstellingen
In het verkennende cohort en in de subgroep van patiënten met histologisch
fibrosestadium F4 bij de screeningbiopsie kan een tussentijdse analyse (interim
analysis, IA) worden uitgevoerd. Meer informatie over deze IA (inhoud en
timing) zullen worden verstrekt in het statistisch analyseplan (SAP). Het doel
van deze tussentijdse analyse is om verkennende gegevens te verkrijgen over de
veiligheid en werkzaamheid van lanifibranor in deze specifieke populatie, die
waardevolle informatie zullen opleveren voor het ontwerp van een gepland
uitkomstonderzoek bij patiënten met NASH en gecompenseerde cirrose.
Onderzoeksopzet
Dit multinationaal fase 3-onderzoek wordt in meerdere centra uitgevoerd en
bestaat uit 2 opeenvolgende perioden: een eerste DBPC-periode van minimaal 72
weken (gedefinieerd als deel A), gevolgd door een dubbelblinde
verlengingsperiode met actieve behandeling van 48 weken (gedefinieerd als deel
B). De DBPC-periode zal een individuele variabele duur hebben en zal duren tot
de laatste gerandomiseerde patiënt in het hoofdcohort het bezoek in week 72
heeft voltooid, of tot maximaal 120 weken, afhankelijk van wat eerst optreedt,
om verdere placebogecontroleerde veiligheidsgegevens te verzamelen op een
dubbelblinde manier.
Na afloop van de DBPC-periode zullen alle patiënten lanifibranor krijgen in een
dubbelblinde verlengingsperiode met actieve behandeling van 48 weken: alle
patiënten worden opnieuw gerandomiseerd aan het einde van de DBPC-periode om de
blindering te behouden. Patiënten die placebo kregen zullen worden toegewezen
aan één van de 2 behandelingsgroepen met lanifibranor, en de patiënten die al
lanifibranor kregen, zullen geblindeerd blijven en doorgaan in hun
behandelingsgroep. Eenzelfde toestemmingsformulier zal worden verkregen voor de
DBPC- en de ATE-periode van het onderzoek.
In totaal zullen ongeveer 1000 patiënten gerandomiseerd worden in het
hoofdcohort en ongeveer 200 patiënten* in het verkennend cohort, met een
randomisatieverhouding van 1:1:1 (lanifibranor 800 mg/dag of 1200 mg/dag of
overeenstemmende placebo) in de DBPC-periode, of met een randomisatieverhouding
van 1:1 (lanifibranor 800 mg/dag of 1200 mg/dag) in de ATE-periode.
Stratificatiefactoren voor het verkennende cohort zijn de T2DM-status
(afwezigheid, aanwezigheid) en fibrosestadium (F1-F3, F4) bij de baseline.
* Randomisatie in het verkennend cohort gaat door totdat de inschrijving in het
hoofdcohort is voltooid. Zodra een doel van 200 patiënten is bereikt (inclusief
zowel fibrosestadium F1-F3 als F4), of de steekproefomvang van het hoofdcohort
is bereikt, kunnen alleen degenen die momenteel de screening ondergaan worden
ingeschreven. Van de patiënten met fibrosestadium F4 wordt verwacht dat ze
informatieve gegevens leveren voor een gepland uitkomstonderzoek bij patiënten
met NASH en gecompenseerde cirrose.
In het verkennend cohort en in deze specifieke subgroep van patiënten met
fibrosestadium F4 bij de screeningbiopsie kan een tussentijdse analyse (IA)
worden uitgevoerd. Meer informatie over deze IA (inhoud en timing) zullen
worden verstrekt in het SAP. Een data-integriteitsplan zal worden ontwikkeld
waarin in detail wordt beschreven hoe de blindering wordt gehandhaafd, hoe de
integriteit van het onderzoek wordt beschermd en om ervoor te zorgen dat de
behandeling en het onderzoek worden voortgezet in de subgroep van patiënten met
fibrosestadium F4.
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deel A van het onderzoek zullen er 3 groepen patiënten zijn die ofwel lanifibranor (800 mg/dag of 1200 mg/dag) of overeenstemmende placebo krijgen. U kunt een placebo krijgen, die er net zo uitziet als lanifibranor maar geen medicatie bevat, en daarom naar verwachting geef effect zal hebben, zodat de opdrachtgever kan zien of lanifibranor even goed werkt of zelfs beter werkt dan de placebo. In deel B zal geen enkele patiënt placebo krijgen en krijgen alle patiënten ofwel lanifibranor 800 mg/dag of 1200 mg/dag. De groep waarin u wordt ingedeeld, zal willekeurig worden geselecteerd. Dit betekent dat u willekeurig (zoals bij het opgooien van een muntstuk) wordt toegewezen aan placebo of een van de twee verschillende doses van het onderzoeksmiddel. Voor deel A heeft u één kans op drie om lanifibranor 800 mg of lanifibranor 1200 mg of placebo te krijgen, in de rest van dit informatieblad aangeduid als >onderzoeksmiddel>. Voor deel B heeft u één kans op twee om lanifibranor 800 mg of lanifibranor 1200 mg te krijgen. In dit onderzoek weten u noch uw onderzoeker welke behandeling u krijgt.
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.
We kennen niet alle mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksmiddel. Zoals bij
alle geneesmiddelen kan het onderzoeksmiddel bijwerkingen veroorzaken, hoewel
niet iedereen hiermee te maken krijgt. De meeste bijwerkingen zijn licht tot
matig. Sommige mensen ervaren echter ernstige bijwerkingen waarvoor mogelijk
behandeling nodig is.
De volgende bijwerkingen werden ervaren door andere patiënten met NASH die het
onderzoeksmiddel hebben ingenomen in een fase 2-onderzoek met de naam NATIVE:
- Zeer vaak voorkomend (meer dan 10%): diarree, vermoeidheid.
- Vaak voorkomend (tussen 1 en 10%): misselijkheid, gewichtstoename, perifeer
oedeem (bilateraal enkeloedeem), hoofdpijn, buikpijn, duizeligheid, anemie,
constipatie en toename van uw leverenzymen.
Het middel kan ook bijwerkingen hebben die we nu nog niet weten.
Andere risico*s
Zoals bij het gebruik van elk geneesmiddel, bestaat er een risico op
allergische reacties. Symptomen van allergische reacties zijn:
• Uitslag
• Piepende ademhaling en moeite met ademhalen
• Duizeligheid en flauwvallen
• Zwelling rond de mond, keel of ogen
• Een snelle polsslag
• Zweten
Bij enkele patiënten is een toename in leverwaarden waargenomen, vooral bij
patiënten die risico lopen om aan een auto-immuunziekte te lijden. Patiënten
met een voorgeschiedenis of nauwe familiegeschiedenis van auto-immuunziekte van
de lever, of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte van de schildklier,
lopen mogelijk een groter risico om deze toename in leverwaarden te ervaren.
Tijdens deel A woont u maximaal 10 onderzoeksbezoeken in het centrum bij
(screeningbezoek / week 0, 4, 12, 24, 36, 48, 72, 96 en 120) en 3 telefonisch
bezoeken in week 60, 84 en 108. Tijdens het bezoek van week 72 wordt een
leverbiopsie uitgevoerd. Een laatste opvolgingsbezoek vindt 4 weken later
plaats (alleen als u niet doorgaat met deel B), waarmee uw deelname aan deel A
van het onderzoek wordt afgesloten.
Tijdens deel B van het onderzoek komt u voor maximaal 5 bezoeken na het laatste
bezoek in deel A (4, 12, 24 en 48 weken en opvolgingsbezoek) naar het
onderzoekscentrum en het onderzoeksteam zal maximaal 1 telefonische bezoek
plannen 36 weken na het laatste bezoek in deel A. Patiënten moeten voor elk
bezoek nuchter zijn en er wordt tussen de 25 en 40 ml bloed afgenomen per
persoonlijk bezoek.
Over het algemeen spelen de drie PPAR-isovormen een belangrijke rol in
verschillende componenten van NASH, van hepatische triglyceridenaccumulatie tot
fibrose. Voorlopige bevindingen van een fase 2b-studie met lanifibranor bij
patiënten met niet-cirrotische NASH met fibrose toonden een substantiële
verbetering aan over meerdere klinisch significante eindpunten (histologische
eindpunten, leverenzymen, lipiden en glucosemetabolisme), waardoor een
dergelijk geneesmiddel potentieel gunstig is bij de behandeling van NASH.
Er zullen ook aanvullende leveronderzoeken plaatsvinden:
- Voor deel A in week 8, 18, 30 en daarna minstens elke 6 weken na week 36
(d.w.z. W42, W54, W60, W66, W78, W84, W90, W102, W108, W114)
- Voor deel B op 8 weken, 18 weken, 30 weken na het laatste bezoek in deel A en
daarna minstens elke 6 weken tot het einde van het onderzoek (d.w.z. 36 weken,
42 weken na het laatste bezoek aan deel A)
Deze aanvullende leveronderzoeken omvatten het verzamelen van bloedmonsters in
het ziekenhuis of via een bereikbaar laboratorium in de buurt (onder toezicht
van de onderzoeker), geregeld door het ziekenhuis.
Publiek
50 rue de Dijon /
Daix 21121
FR
Wetenschappelijk
50 rue de Dijon /
Daix 21121
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor de screening voor het onderzoek moeten
potentiële patiënten voldoen aan één van de volgende criteria (zie paragraaf
13.5):
1. Gediagnosticeerd met NASH bij eerdere leverbiopsie door lokale pathologische
aflezing, met uitzondering van biopten uitgelezen als F4-fibrose (kan elk
moment in het verleden zijn voor dit criterium)
2. Diabetes type 2 met grote buikomtrek of obesitas, of hepatische steatose op
echografie
3. Ten minste drie van de volgende elementen van metabool syndroom:
o Grote buikomtrek of obesitas, of hepatische steatose op echografie
o Diabetes type 2
o Laag LDL-cholesterol
o Hoge triglyceridespiegel
o Arteriële hypertensie
Inclusiecriteria:
Voor randomisatie van een patiënt die in aanmerking komt voor deelname, dan
moeten alle inclusiecriteria met *ja* worden beantwoord bij de screening en
opnieuw worden bevestigd bij de baseline (d.w.z. vóór de randomisatie), met
uitzondering van laboratoriumtests, waarvoor de screeningresultaten worden
gebruikt voor de randomisatie. Als de informatie niet kan worden bevestigd in
het medisch dossier, worden de antwoorden verkregen in een gesprek met de
patiënt:
1. In staat zijn om de aard van het onderzoek te begrijpen, bereid en in staat
zijn om de onderzoeksprocedures en -beperkingen na te leven en in staat zijn om
ondertekende, gedateerde en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
verkregen vóór enige onderzoeksgerelateerde activiteit, staalname of analyse.
2. De patiënt is bereid om door te gaan met het onderzoek in geval van
overplaatsing of verplaatsing tijdens de eerste 72 weken van het onderzoek.
3. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van >=18 op het moment van
ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
4. Indien een biopsie werd uitgevoerd vóór de screening, d.w.z. als er een
historische biopsie beschikbaar is, moet de histologische NASH-diagnose met
leverfibrose niet meer dan > 7 maanden vóór de randomisatie worden gesteld.
5. Hoofdcohort: Bij het centrale bioptleesproces: NASH-diagnose volgens de
steatose-activiteit-fibrose (SAF):
a Steatosescore >=1
b Activiteitsscore: A3 of A4
c Fibrosescore: F2 of F3
Deze op SAF-gebaseerde diagnose vertaalt zich in de volgende op CRN
NAS-gebaseerde diagnose:
• CRN-steatosescore >= 1, CRN-ontsteking (CRN-I)-score >= 1 en CRN-opgezette buik
(CRN-B)-score >= 1
• NAS-score >= 5 of [NAS-score >= 4 met CRN-I >= 2 of CRN-B >= 2]
• CRN-fibrosescore: F2 of F3
Verkennend cohort: Patiënten die bij het centrale bioptleesproces niet voldoen
aan de hierboven beschreven geschiktheidscriteria, maar wel voldoen aan de
volgende criteria: diagnose van NASH volgens de Steatose-Activiteit-Fibrose
(SAF):
a) Steatosescore >= 1
b) Activiteitsscore >= 2 met SAF-ontsteking (SAF-I)-score >= 1 en SAF-opgezette
buik (SAF-B)-score >= 1
c) Fibrosescore: elk stadium (F1 tot F4)
6. MELD-score <=12 (tenzij een patiënt anticoagulantia neemt)
7. Voor patiënten die de hieronder vermelde gelijktijdige medicatie krijgen:
kwalitatieve dosiswijzigingen zijn niet toegestaan (wijzigingen met minimale
klinische impact zoals tijdelijke stopzetting/verandering tussen
geneesmiddelklasse zijn toegestaan), gedurende de gespecificeerde periode
voorafgaand aan de kwalificerende leverbiopsie en de dosis moet stabiel blijven
vanaf het moment van de leverbiopsie tot het basisbezoek (bezoek 0):
a Behandeling tegen diabetes zoals glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten
(GLP1-receptoragonisten inclusief combinaties) of natrium-glucose
co-transporter-2-remmers (SGLT2-remmers): gedurende ten minste 3 maanden
b Vitamine E (indien een dosis >=400 IE/dag): gedurende ten minste 6 maanden
c Statines: gedurende ten minste 3 maanden
d Behandelingen tegen obesitas gedurende ten minste 6 maanden
8. Voor patiënten die gelijktijdige medicatie krijgen die niet onder criterium
7 valt en die een impact kunnen hebben op de veiligheids- en
werkzaamheidsbeoordelingen (andere behandelingen tegen diabetes dan
GLP1-receptoragonisten (of combinaties) en SGLT2-remmers, antihypertensiva,
antidepressiva, cardiovasculaire middelen, antihyperlipidemische middelen) is
een kwalitatieve dosiswijziging niet toegestaan gedurende ten minste 3 maanden
voorafgaand aan het basisbezoek (bezoek 0)
9. Voor patiënten met overgewicht/obesitas, voorgeschiedenis van ten minste 1
mislukte poging om het lichaamsgewicht te verlagen door dieet en/of
lichaamsbeweging, in de afgelopen 6 jaar
10. Stabiel gewicht gedurende 6 maanden voorafgaand aan de screening en tussen
de kwalificerende leverbiopsie en baseline (niet meer dan 5% verandering voor
beide perioden)
11. Criterium verwijderd vanaf versie 3.0
12. De patiënt stemt ermee in om de aanbevelingen met betrekking tot de
veranderingen in leefstijl op te volgen, die gedurende de hele
onderzoeksperiode worden gecontroleerd.
13. Negatieve serumzwangerschapstest bij de onderzoeksscreening voor vruchtbare
vrouwen, een consequent en correct gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode toepassen tijdens de studie en gedurende 1 maand na
stopzetting van de behandeling Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden als
volgt gedefinieerd: gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende)
hormonale anticonceptie die samenhangt met remming van de eisprong (oraal,
intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met uitsluitend
progestageen die samenhangt met remming van de eisprong (oraal, injecteerbaar,
implanteerbaar), spiraaltje (IUD), hormoonspiraaltje (IUS), bilateraal afbinden
van de eileiders, partner met een vasectomie (op voorwaarde dat de partner de
enige seksuele partner is van de vrouwelijke patiënt en dat de partner met een
vasectomie een medische evaluatie van het chirurgisch succes heeft gekregen),
of seksuele onthouding (gedefinieerd als ware onthouding indien dit in
overeenstemming is met de verkozen en gebruikelijke levensstijl van de patiënt;
periodieke onthouding, bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale- en
post-ovulatiemethoden, en coïtus interruptus zijn geen aanvaardbare
anticonceptiemethoden). Vrouwelijke patiënten die alleen relaties hebben met
hetzelfde geslacht, zijn niet verplicht anticonceptie te gebruiken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria:
Voor randomisatie van een patiënt die in aanmerking komt voor deelname, moeten
alle exclusiecriteria met *nee* worden beantwoord bij de screening en opnieuw
worden bevestigd bij de baseline (d.w.z. vóór de randomisatie), met
uitzondering van laboratoriumtests, waarvoor de screeningresultaten worden
gebruikt voor de randomisatie:
Gerelateerd aan de lever:
1. Gedocumenteerde oorzaken van chronische leverziekte anders dan NASH,
waaronder, maar niet beperkt tot:
a. Virale hepatitis gedocumenteerd met
i. Positief hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg)
ii. Positief hepatitis C-virus RNA (ribonucleïnezuur) (getest in geval van een
bekende behandelde hepatitis C-virus [HCV]-infectie of positieve HCV-serologie
bij screening). Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie kunnen
worden opgenomen indien HCV PCR sinds meer dan 3 jaar negatief is.
b. Leverziekte veroorzaakt door geneesmiddelen
c. Alcoholische leverziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van
alcoholgebruik die een ASAT:ALAT-verhouding van >=2 en gamma-glutamyltransferase
(GGT) >2 × bovengrens van normaal (ULN) hebben en macrocytose met gemiddeld
corpusculair volume (MCV) >95 fl zonder bekende etiologie van vitamine
B12-insufficiëntie
d. Auto-immune hepatitis (zie exclusiecriteria 44 voor meer informatie)
e. Ziekte van Wilson
f. Hemochromatose
g. Primaire biliaire cholangitis
h. Primaire scleroserende cholangitis
i. Alpha-1-antitrypsindeficiëntie
j. Chronische poortadertrombose of miltadertrombose
2. Histologisch gedocumenteerde levercirrose van het meest recente historisch
biopt (fibrosestadium F4) of vermoeden bij de screening van cirrose op basis
van klinische biochemische en beeldvormingscriteria na beoordeling door de
onderzoeker (zie paragraaf 9.1.1)
3. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC)
4. Voorgeschiedenis van of geplande levertransplantatie
5. Onvermogen of onwil om een leverbiopsie te ondergaan bij de screening
(indien een geschikt historisch biopt niet beschikbaar is voor centrale
beoordeling) en in week 72
6. Positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
7. ALAT of ASAT > 5 × ULN
7.1 ASAT < 0,60 × ULN als de leverbiopsie bij screening moet worden uitgevoerd
in het kader van het onderzoek.
7.2 Meting van leverstijfheid (Liver Stiffness Measurement, LSM) < 6 kPa door
transiënte elastografie (of gelijkwaardig) tijdens de screening als de
leverbiopsie bij screening moet worden uitgevoerd in het kader van het
onderzoek.
8. Afwijkende synthetische leverfunctie van een van de volgende:
a. Albumine onder de ondergrens van het normale bereik
b. Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) >=1,3 (tenzij de patiënt
antistollingsmiddelen gebruikt)
c. Totaal bilirubinespiegel >=1,5 mg/dl (25,6 µmol/l). Patiënten met een
voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als
direct bilirubine <= 0,45 mg/dl (7,7 µmol/l) is
9. Hemoglobine < 110 g/l (11 g/dl) voor vrouwen en <120 g/l (12 g/dl) voor
mannen
10. Aantal leucocyten < LLN. Een lager aantal is aanvaardbaar bij patiënten met
benigne etnische neutropenie, indien deze door de onderzoeker als klinisch
insignificant wordt beschouwd.
11. Aantal bloedplaatjes <140.000/µl
12. Alkalische fosfatase (ALP) >2 x ULN
13. Patiënt krijgt momenteel een goedgekeurde behandeling voor NASH
14. Huidige of recente voorgeschiedenis (<5 jaar) van belangrijk
alcoholgebruik, wat doorgaans wordt gedefinieerd als meer dan 30 g zuivere
alcohol per dag voor mannen en meer dan 20 g zuivere alcohol per dag voor
vrouwen (zie ook paragraaf 13.1). Geen binge drinken in het afgelopen jaar.
(Consumptie van 75 g zuivere alcohol (mannen) of 60 g zuivere alcohol
(vrouwen), of meer in ongeveer 2 uur
15. Behandeling met geneesmiddelen die niet-alcoholische leververvetting kunnen
veroorzaken (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), toegediend gedurende
ten minste 2 weken in de 12 maanden voorafgaand aan een kwalificerende
leverbiopsie (bijv. valproïnezuur, tamoxifen, methotrexaat, amiodaron, orale
corticosteroïden >5 mg/dag prednisonequivalent of oestrogeen [dosis hoger dan
die gebruikt voor anticonceptie of hormoonvervanging])
Aan glycemie gerelateerd:
16. HbA1c >9% bij screening
17. Diabetes mellitus anders dan type 2 (bijv. type 1, endocrinopathie en
genetische syndromen)
18. Huidige behandeling met insuline
19. Behandeling met PPAR-gamma-agonisten (bijv. thiazolidinedionen [TZD*s]) 12
maanden vóór de randomisatie, of een geschiedenis van het stopzetten van TZD om
veiligheidsredenen, bijv. gewichtstoename of anemie
Aan obesitas gerelateerd:
20. Bariatrische chirurgie: restrictieve procedures (bijv. maagband,
intragastrische ballon, sleeve gastrectomie) zijn toegestaan, indien uitgevoerd
>6 maanden voorafgaand aan de kwalificerende leverbiopsie; malabsorptieve
procedures (bijv. biliopancreatische afleiding) en procedures die zowel
restrictieve als malabsorptieve methoden combineren (bijv.
Roux-en-Y-maagverkleining, duodenal switch operatie) zijn niet toegestaan in de
5 jaar voorafgaand aan de kwalificerende leverbiopsie. Liposuctie en/of
buikwandcorrectie zijn toegestaan indien uitgevoerd
>6 maanden voorafgaand aan de kwalificerende leverbiopsie. Geplande
bariatrische chirurgie is niet toegestaan.
21. Nieuwe deelname aan een georganiseerd afvalprogramma (bijv. Weight
Watchers®, Jenny Craig®) binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, of
geplande deelname tot en met week 72 of huidige behandeling met orlistat.
Cardiovasculair gerelateerd:
22. Voorgeschiedenis van hartfalen met verminderde linkerventrikel
ejectiefractie (LVEF), gedefinieerd als een eerdere meting van LVEF <= 40%.
23. N-terminaal-prohormoon B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP)
>900 pg/ml.
24. Atriumfibrilleren waarvoor anti-stollingstherapie nodig is
25-43. Raadpleeg het protocol voor de volledige lijst
Auto-immuungerelateerd:
44.Elke patiënt met een aanleg voor auto-immuunziekte, inclusief:
a) Tekenen op een leverbiopsie die wijzen op een auto-immuunziekte
b) Familiegeschiedenis van auto-immuunziekte bij een familielid in de eerste
graad
c) Auto-immuunziekte van de schildklier
1. Diagnose van auto-immuunziekte van de schildklier
2. Schildkliervervangingshormoon, tenzij gedocumenteed als gevolg van primaire
schildklierinsufficiëntie
3. Positieve auto-immuun antilichamen geassocieerd met een abnormale
schildklier functietest (TSH, T4 of vrij T3)
i.Anti-schildklierperoxidase-antilichaam (TPO) of
ii.Anti-TSH-receptorantilichamen (TRAb)
d) Voorgeschiedenis van of positieve tests bij screening op:
1.Antinucleaire antilichamen (ANA) bij een verdunning van 1:320 of meer
2. Anti-mitochondriale antilichamen (AMA)
3. Anti-gladde spier antilichamen (ASMA) in een verdunning van 1:320 of groter
4. Anti-lever nier microsomale type 1-antilichamen (LKM1)
5. Anti-lever cytosol type 1 antilichaam (LC1)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-508248-23-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-004986-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04849728 |
| CCMO | NL78613.028.21 |