Gerandomiseerd dubbelblind dubbeldummy onderzoek met parallelle groepen ter vergelijking van werkzaamheid en veiligheid van remibrutinib en teriflunomide bij deelnemers met relapsing multiple sclerose, gevolgd door een vervolgbehandeling met open-label remibrutinib

Multiple Sclerose is een chronische aandoening waarbij het centrale
zenuwstelsel wordt aangetast. Er treden ontstekingen op in het zenuwweefsel met
als gevolg dat informatieoverdracht in het centrale zenuwstelsel wordt
aangetast en zenuwen afsterven. Hierdoor krijgt de patiënt in de loop der tijd
steeds verdergaande lichamelijke klachten en leidt tot ernstige beperkingen.
Het is dan ook van belang om vroegtijdig te starten met een effectieve
behandeling om blijvende schade te voorkomen. Momenteel bestaat het MS
behandelarsenaal van de neuroloog uit medicatie (DMTs) die zich richten op de
T-cellen danwel medicatie die zich richt op de B-cellen. De DMTs verschillen in
werkingsmechanisme, effectiviteit, veiligheidsprofiel, wijze van toediening en
gebruiksgemak. B-cellen omvatten een essentiële functie voornamelijk in de
vroege fase van een immuunrespons o.a. door de regulatie van T-cellen en
ontstekingen via de productie van cytokinen. B-cellen zijn aanwezig in de
ontstekingshaarden in het zenuwstelsel en in de cerebrospinale vloeistof van
patiënten met MS. Recente antiCD20 monoklonale antilichamen zorgen voor een
depletie van B-cellen en hebben een bewezen effectiviteit en veiligheid in de
behandeling van MS. Deze middelen worden intraveneus of subcutaan toegediend
(al dan niet in een ziekenhuissetting) en worden steeds meer gezien als een van
de meeste effectieve behandelopties in MS. Echter, ondanks de grote
therapeutische vooruitgang die is geboekt door de introductie van B-cel
depleterende monoklonale antilichamen als optie in de behandeling van MS,
moeten verdere verbeteringen voor patiënten bekeken worden. Met name opties die
de bij MS relevante B-celfuncties effectief belemmeren maar zonder alle
B-cellen te depleteren, zouden een snel herstel van het immuunsysteem mogelijk
maken en potentiële risico's van chronische B-celdepletie vermijden. Bovendien
verhoogt een orale toedieningsroute het gebruiksgemak en geniet deze de
voorkeur van vele MS-patiënten ten opzichte van parenterale toedieningsvormen.
Remming van Bruton's tyrosine kinase (BTK) wordt beschouwd als een benadering
om de ziekte bij RMS te wijzigen, aangezien BTK betrokken is bij de activering
van B-cellen en antigeenpresentatie, alsook bij de activering van myeloïde
cellen, die beide potentieel van belang worden geacht voor de pathogenese van
RMS. Remibrutinib is een selectieve, krachtige, covalente remmer van BTK in
B-cellen en myeloïde cellen. Op basis van de bekende farmacologie en het
werkingsmechanisme wordt dan ook verwacht dat remibrutinib gunstige klinische
effecten zal hebben bij diverse auto-immuunziekten en chronische
ontstekingsziekten (waaronder RMS) die worden veroorzaakt door immunologische
mechanismen waarbij B-cellen, macrofagen of mestcellen betrokken zijn, alsmede
pathologische zelf- en niet-zelf-antilichamen van het IgG-type.
Bruton's tyrosinekinaseremmers (BTKi) (vergelijkbaar met remibrutinib) hebben
krachtige ontstekingsremmende effecten aangetoond in vermindering van het
cumulatieve aantal Gd-versterkende laesies op MRI, en ontstekingsremmende
MRI-effecten bij RMS.
Remibrutinib heeft een gunstig farmacologisch profiel in termen van
werkzaamheid, selectiviteit voor BTK en veiligheid (zoals waargenomen in de
beschikbare fase II-studiedata) bij verschillende indicaties en in relevante
doses, en kan een nieuwe therapeutische optie bieden voor deelnemers met RMS.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509345-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van de studie is gegevens verzamelen over de werkzaamheid, veiligheid
en verdraagbaarheid van remibrutinib ter ondersteuning van de wereldwijde
goedkeuring als behandeling voor relapsing multiple sclerose (RMS). Twee
identieke Fase III-studies (CLOU064C12301 en CLOU064C12302) zullen gelijktijdig
worden uitgevoerd.

Deze studie bestaat uit een initieel Core Part (CP) (maximale duur per
deelnemer is 30 maanden), gevolgd door een Extension Part (met een duur van
maximaal 5 jaar)
De Core Part is een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, actief
comparator-gecontroleerd, vaste dosis, parallel-groep, multi-center onderzoek
bij ongeveer 800 deelnemers met RMS. De behandelingsduur van de Core Part voor
individuele deelnemers zal variëren op basis van wanneer aan de Core Part End
of Study (EOS) criteria wordt voldaan. De maximale duur van het Core Part voor
een individuele deelnemer zal 30 maanden (~2,5 jaar) zijn.
De Extension Part is een open-label, single-arm, fixed-dose design waarbij in
aanmerking komende deelnemers tot 5 jaar lang met remibrutinib worden behandeld.
Een tweede identieke studie (LOU064C12302) zal gelijktijdig worden uitgevoerd.
Er worden twee studies uitgevoerd om te voldoen aan de wettelijke eis dat
reproduceerbare resultaten moeten worden aangetoond. De reden voor de
uitvoering van identieke studies (zelfde patiëntenpopulatie en comparator) is
dat de gegevens van twee studies kunnen worden samengevoegd om voldoende power
te genereren voor de beoordeling van het effect op de progressie van
invaliditeit (belangrijke secundaire doelstelling).

Core Part: Remibrutinib 100 mg/bijbehorend placebo Tablet 100 mg b.i.d. oraal gebruik (geblindeerd) Teriflunomide 14 mg/ gelijkwaardig placebo Capsule 14 mg q.d. oraal gebruik (geblindeerd) Remibrutinib 100 mg Tablet 100 mg b.i.d. oraal gebruik open-label tijdens extensiefase

Risico's: bijwerkingen van de studiemedicatie en handelingen (zie E9)
Belasting: hoeveelheid bezoeken en onderzoeken/procedures per bezoek (zie E4)