Sarcomen en DDR remmers; een neoadjuvante fase I studie met gecombineerde behandelingsvormen

• Histologisch bevestigd nieuw gediagnosticeerd intermediair tot hoog gradig
weke delen sarcoom gelokaliseerd in de ledematen of de buik- en borstwand
waarvoor de standaard behande surgery;
• Patienten gestagieerd door tenminste een CT scan van de borstwand (en een van
de buik indien een myxoid liposarcoma). Stagiering mag ook via FDG-PET scan
en/of total body MRI scans. De stagiering mag geen metastatische ziekte laten
zien. Maar bij een laag metastatische graad die niet de behandeling van
radiotherapie en chirurgie belemmert dan mag patient deelnemen.
• WHO Performance Status <= 2;
• Mogelijkheid en bereidheid tot pre-operatieve RT;
• Mogelijkheid en bereidheid tot chirurgie;
• Mogelijkheid en bereidheid om follow-up visites te doen;
• Mogelijkheid en bereidheid om orale medicatie in te nemen;
• leeftijd >= 18 years;
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Levensverwachting moet minstens 12 weken zijn
• Goede orgaanfuncties zoals genoemd in Tabel 4
• Getekend informed consent voor start studie

Pathologische diagnose
• Patiënten met een weke delen sarcoom gelokaliseerd boven de clavicula's.
• Patienten met terugkerende sarcomen die eerder RT op het te bestralen gebied
hebben gehad (indien het primaire sarcoom alleen chirurgie heeft ondergaan is
patient eligible);
• Ewing sarcoom en andere PNET familiaire tumoren, rhabdomyosarcoom (zowel bij
kinderen als volwassenen), bot sarcoom;

Gelijktijdige behandeling
• Plannen tot het geven van neoadjuvant chemotherapie tussen RT en definitieve
chirurgie (neoadjuvant chemotherapie voor RT is toegestaan);
• Het voornemen van een geisoleerde limb perfusie, in plaats van een tumor
resectie;
• Bestralingen waarbij meer dan 30% van het beenmerg in het bestralingsveld
ligt, of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van
durvalumab.

Medische geschiedenis
• Eerdere maligniteit behalve een andere maligniteit langer dan 5 jaar
geleden, of compleet verwijderd niet-melanoom huidkanker of succesvol behandeld
carcinoom in situ;
• Eerdere recente chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis durvalumab, met de uitzondering van kleine chirurgische ingrepen
zoals ingrepen waarbij alleen plaatselijke verdoving nodig is.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD ), door geneesmiddelen
veroorzaakte ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden
nodig was, of enige aanwijzingen voor klinisch actieve interstitiële longziekte
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van myopathie of verhoogde creatinekinase
(CK) >5 x ULN bij 2 gelegenheden bij screening. CK mag niet worden gemeten na
zware inspanning of in aanwezigheid van een alternatieve oorzaak van
CK-verhoging, wat de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden. Als de
CK-niveaus bij aanvang van de studie significant verhoogd zijn (>5 x ULN), moet
binnen 5-7 dagen een bevestigingstest worden uitgevoerd. Als de herhalingstest
een baseline CK >5 x ULN bevestigt, mag de behandeling niet worden gestart.
• Voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van COVID-19: (a) eerder ernstig beloop
van COVID-19 (d.w.z. ziekenhuisopname, extracorporale membraanoxygenatie,
mechanisch beademd), (b) klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met
COVID-19, bijv. koorts, droge hoest, dyspneu, keelpijn, vermoeidheid of
bevestigde huidige infectie door geschikte laboratoriumtest in de afgelopen 4
weken voorafgaand aan screening;

Hartfunctie
• Gestoorde hartfunctie gedefinieerd als een myocardinfarct binnen zes maanden
na registratie in het onderzoek, NYHA-klasse II/III/IV hartfalen, instabiele
angina pectoris of instabiele hartritmestoornissen;
• Een van de volgende hartcriteria:
o Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 470 msec in rust, verkregen uit 3
elektrocardiogrammen (ECG's) (QTc-interval wordt berekend met de formule van
Fridericia);
o Klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het
ECG in rust, bijvoorbeeld volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok;
o Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische
voorvallen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang
QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde
plotselinge dood onder de 40 jaar. Patiënten die stabiel zijn en gelijktijdig
medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, kunnen
toestemming krijgen om deel te nemen aan het onderzoek op voorwaarde dat hun
gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTcF) in rust < 470 msec is bij baseline
en na bespreking met de medisch monitor;

Gelijktijdig en voortijdig gebruik van medicatie
• Gelijktijdige behandeling met medicijnen die genoemd staan in de lijst
"verboden en uitgesloten"
• Behandeling met matige en strenge remmers en inductie van CYP3A4 binnen 2
weken voor de eerste studie inname (bij St Janskruid is dit 3 weken).
• Bekend met een allergie of overgevoelig voor één van de onderzoeksmiddelen of
voor één van de hulpstoffen in het onderzoeksmiddel

Voortijdige en gelijktijdige klinische trials
• Deelname aan een andere studie met een onderzoeksmiddel in de laatste 3
maanden
• Gelijktijdige inclusie in een ander studie, behalve als het gaat om een
observationele (niet-therapeutische interventie) klinische studie of tijdens de
follow-up van een interventie studie.

Anders
• Enige psychologische, familiaire, sociologische of geografische condities die
de studie behandeling en FUP volgens protocol kan belemmeren; deze condities
moeten met de patiënt worden besproken voordat patient in de studie wordt
geregistreerd;
• De onderzoeker beoordeelt dat de patient niet kan deelnemen aan de studie
wanneer patient niet kan voldoen aan de studieprocedures, beperkingen en
vereisten.
• Vrouwelijke patienten die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Mannelijke of vrouwelijke patienten die vruchtbaar zijn maar niet bereid zijn
om anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling