Systemische veranderingen in het immuunsysteem en antivirale reacties bij patiënten met long-COVID vaststellen en deze in verband brengen met het klinisch beeld.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
- Luchtweginfecties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Ons primaire doel is het genereren van diepgaande immuunprofielen, waaronder
fenotypische en functionele analyses, evenals epigenetische en
transcriptomische analyses, van verschillende subsets van B-cellen, T-cellen en
monocyten, die betrekking hebben op immuunactivatie/disfunctie bij patiënten
met long-COVID en deze te koppelen aan klinische parameters. In het lymfoïde
compartiment zullen subsets van B- en T-cellen, inclusief virusspecifieke
T-cellen, worden geanalyseerd op verschuivingen in subsets, evenals op
veranderingen in het activerings- en/of uitputtingsfenotype. B- en
T-celreceptorsignalering zal worden beoordeeld, evenals de cytokineproductie
door monocyten en lymfocyten. Waargenomen veranderingen in specifieke subsets
van circulerende lymfocyten of monocyten kunnen verder worden geanalyseerd op
transcriptomisch en epigenetisch niveau, met behulp van respectievelijk
RNA-sequencing (seq) en ATAC-seq. Alle waargenomen veranderingen zullen worden
gecombineerd om unieke immuunprofielen te vormen om mogelijke
ziekte-onderliggende mechanismen te ontdekken, evenals mogelijke doelwitten
voor therapie.
Secundaire uitkomstmaten
Ons secundaire doel is het genereren van diepgaande virologische profielen, om
afwijkingen in virale reacties of reactivering te koppelen aan klinische
parameters. Om de mogelijkheid te onderzoeken dat chronische immuunactivatie en
ontregeling worden veroorzaakt of ondersteund door virale persistentie, zullen
we de aanwezigheid van SARS-CoV-2-spike-eiwit in serum en specifieke
monocytenpopulaties meten [22]. Ook zullen we het profiel bepalen van
SARS-CoV-2-specifieke B- en T-cellen en antilichamen die aanwezig zijn in de
circulatie van de opgenomen proefpersonen. We zullen de breedte van de
antilichaamrespons bepalen door de totale antilichaamconcentraties en het
virusneutraliserende vermogen tegen SARS-CoV-2 te meten. Om te onderzoeken of
chronische immuunactivatie veroorzaakt kan worden door een reactivatie van
latente virussen, zullen we virustiters van EBV, CMV en HHV6 in serum/plasma
bepalen. Om virusreactivatie te koppelen aan de aanwezigheid van circulerende
virusspecifieke antilichamen, zullen we ook antilichaamtiters tegen deze
latente virussen bepalen.
Achtergrond van het onderzoek
Na herstel van de acute fase van COVID-19 heeft een aanzienlijk deel van de
patiënten last van aanhoudende symptomen, ook wel long-COVID genoemd. Dit leidt
tot chronische invaliditeit en verminderde kwaliteit van leven. Omdat de
onderliggende oorzaken van long-COVID onduidelijk zijn, zijn er momenteel geen
behandelingen beschikbaar. Er is vastgesteld dat verschillende afwijkingen,
waaronder een ontregeld immuunsysteem, een abnormale antivirale respons en
virale persistentie en reactivering van latente menselijke herpesvirussen
(HHV*s) kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van langdurige COVID-19. Hoe deze
afwijkingen tot ziektepathogenese leiden, is echter onbekend. Daarom zullen we
in dit project deze afwijkingen gedetailleerder onderzoeken en biologische
gegevens koppelen aan klinische symptomen, waaronder vermoeidheid,
kortademigheid, spierpijn, hoofdpijn en concentratieverlies. Hierdoor zullen de
oorzaken van long-COVID duidelijker worden. Het zal ons in staat stellen om
patiënten in te delen op basis van biologische componenten en zal ons in staat
stellen mogelijke behandelingsopties voor verschillende patiëntengroepen te
vinden.
Doel van het onderzoek
Systemische veranderingen in het immuunsysteem en antivirale reacties bij
patiënten met long-COVID vaststellen en deze in verband brengen met het
klinisch beeld.
Onderzoeksopzet
Het zal een vergelijkende, niet-gerandomiseerde, observationele studie zijn. Er
zullen bloed- en patiëntgerapporteerde uitkomsten (PROM*s) worden verzameld van
twee groepen long-COVID patiënten: kortdurende (<1 jaar) en langdurig (>2 jaar)
zieke long-COVID. Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's), plasma en serum
zullen worden geïsoleerd. Alle monsters worden ingevroren en bewaard tot verder
gebruik. Verschillende circulerende lymfoïde en myeloïde celpopulaties uit
PBMCs zullen gekarakteriseerd en gekwantificeerd worden met behulp van
flowcytometrie. Verschillen in specifieke subgroepen tussen long-COVID
patiënten en CC*s zullen worden geanalyseerd door het genetische en
epigenetische landschap te beoordelen met behulp van respectievelijk RNA- en
ATAC-sequencing. Plasma en serum zullen worden gebruikt voor de kwantificering
van circulerende virale factoren, virale lading, cytokines en antivirale
antilichamen. Na 6 maanden worden PROM*s opnieuw beoordeeld. Als een
aanzienlijk deel (>=25%) van de long-COVID patiënten in een van de groepen
verbetering vertoont (bepaald door een significant (>=10%) verbeterd
functioneren) vergeleken met de uitgangssituatie, zullen nieuwe bloedmonsters
worden genomen van proefpersonen in de groep(en) die verbeterden, om
veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie te evalueren en om
verbetering te correleren met immunologische en/of virologische
factoren/profielen.
Inschatting van belasting en risico
Voor dit onderzoek worden bloedmonsters afgenomen, waarbij het risico minimaal
is. Het kan echter mild ongemak veroorzaken. Deze studie heeft als doel de
pathofysiologie van long-COVID te ontrafelen en draagt zo bij aan het
verbeteren van de behandeling in de toekomst.
Publiek
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Long-COVID-patiënten
• Leeftijd >= 18 jaar, <65 jaar
• Eerdere COVID-19-diagnose, gebaseerd op
o Positieve PCR
o Positieve Sars-Cov2-serologie
o Positieve snelle antigeentest
o Typisch klinisch syndroom tijdens de eerste pandemiegolf, toen testen niet
mogelijk was
• Long-COVID-19-diagnose gebaseerd op consensusdiagnose van de
Wereldgezondheidsorganisatie (*Post-COVID-19-aandoening komt voor bij personen
met een voorgeschiedenis van waarschijnlijke of bevestigde SARS CoV-2-infectie,
gewoonlijk 3 maanden na het begin van COVID-19 met symptomen en die minstens
twee maanden aanhouden en niet kunnen worden verklaard door een alternatieve
diagnose. De symptomen kunnen nieuw optreden na een aanvankelijk herstel van
een acute COVID-19-episode of aanhouden na de initiële ziekte. De symptomen
kunnen ook fluctueren of in de loop van de tijd terugvallen)".
o Zie
https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Cl
inical_case_definition-2021.1
• Algeheel functioneren <70% vergeleken met functioneren vóór het begin van de
langdurige COVID/COVID-19-infectie
• Aanwezigheid van post-exertionele malaise
• Mits schriftelijke geïnformeerde toestemming
CC
• Leeftijd >= 18 jaar, <65 jaar
• Eerdere COVID-19-diagnose, gebaseerd op
o Positieve PCR
o Positieve Sars-Cov2-serologie
o Positieve snelle antigeentest
o Typisch klinisch syndroom tijdens de eerste pandemiegolf, toen testen niet
mogelijk was
• Geen diagnose van long-COVID, goed herstel. Algeheel functioneren >95%
vergeleken met functioneren vóór COVID-19-infectie
• Zelfgerapporteerd algemeen goed welzijn
• Mits schriftelijke geïnformeerde toestemming
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Long-COVID-patiënten
• Kan of wil geen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven
• Kan geen schriftelijke vragenlijsten in het Nederlands invullen
• Kan geen bloed afnemen voor studiedoeleinden
• Diagnose van dementie
• Actieve behandeling met hyperbare zuurstofbehandeling tijdens aanvang van de
studie
• Alternatieve diagnose die klinische symptomen kan verklaren
• Herinfectie met COVID-19 in de afgelopen 3 maanden
• Lijdt aan een reeds bestaande immuungerelateerde ziekte of gebruik heeft
gemaakt van ontstekingsremmende therapie van welke aard dan ook (inclusief
NSAID's en steroïden) gedurende de afgelopen 3 maanden
CC
• Kan of wil geen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven
• Kan geen schriftelijke vragenlijsten in het Nederlands invullen
• Kan geen bloed afnemen voor studiedoeleinden
• Diagnose van dementie
• Genetisch gerelateerd aan deelnemende patiënten (bijv. broer/zus/ouder)
• Lijdt aan een door het immuunsysteem veroorzaakte ziekte of gebruik maakt van
welke vorm van ontstekingsremmende therapie dan ook (waaronder NSAID's en
steroïden), ook gedurende de laatste 3 maanden
• Geen herinfectie met SARS-CoV-2 in de afgelopen 3 maanden.
• Kan of wil geen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven
• Kan geen schriftelijke vragenlijsten in het Nederlands invullen
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL85275.078.23 |