Een studie van de haalbaarheid van SGM-101, een met een fluorochroom gelabelde anti-carcinoembryotische antigen monoklonale antilichaam voor intraoperatieve detectie van colorectale hersenmetastasen.

Hersenmetastasectomie is een belangrijke behandeloptie voor patiënten met
colorectale hersenmetastasen. Tijdens de ingreep is een microscopisch complete
resectie (R0) cruciaal voor de totale overleving. Helaas is het bereiken van
zo'n R0-resectie een lastige uitdaging waarbij het onderscheidt tussen
kwaadaardig en normaal weefsel wordt gebaseerd op conventionele technieken
zoals pre-operatieve beeldvorming en intra-operatieve inspectie en palpatie. Om
beter onderscheid te kunnen maken tussen tumorweefsel en normaal weefsel, zijn
real-time intra-operatieve beeldvormingstechnieken ontwikkeld. Hierin toont met
name het gebruik van tumorspecifieke markers gekoppeld aan fluorescente stoffen
veelbelovende resultaten in het verbeteren van intraoperatieve stadiëring en
het vergroten van de kans een radicale (R0) resectie.
De verbinding die in dit onderzoek zal worden bestudeerd, is SGM-101, een
CEA-specifiek chimeer antilichaam geconjugeerd met een NIR-emitterende deel,
ontwikkeld door SurgiMab (Montpellier, Frankrijk). Gehypothetiseerd wordt dat,
na pre-operatief IV toediening
van SGM-101 in patiënten met colorectale hersenmetastasen, SGM-101 zal binden
aan door de kankercellen tot in expressie gebrachte CEA waarna de kankercellen
kunnen worden gevisualiseerd met een NIR fluorescente beeldvormingssysteem.
Recent toonde een studie met patiënten met colorectale kanker aan dat, met
behulp van NIR fluorescentie beeldvorming, extra kwaadaardige laesies werden
gedetecteerd en gereseceerd in 6 van de 17 patiënten (35%). Bovendien toonde
het vervolgonderzoek (niet-gepubliceerde gegevens) aan dat er geen SGM-101
gerelateerde bijwerkingen werden geconstateerd in patiënten die een dosis
SGM-101 tot 15 milligram toegediend kregen. Ook waren er geen trends of
klinisch relevante veranderingen in vitale functies, ECG's of gerapporteerde
laboratoriumparameters te zien. De veranderingen in de laboratoriumresultaten,
gemeldt tijdens follow-up momenten, hielden enkel verband met de chirurgische
procedure. De beste beeldvormingsresultaten (volgens de verhouding tumor tot
achtergrond) werden bereikt a toediening van 10 milligram intraveneus SGM-101,
3 tot 5 dagen voorafgaand aan de operatie.
Om intraoperatieve tumorzichtbaarheid te vergroten, stellen we een onderzoek
voor om de toepasbaarheid van SGM-101 voor intraoperatieve beeldvorming van
colorectale hersenmetastasen te onderzoeken. Ook zal de veiligheid van SGM-101
worden bewaakt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510767-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

1. Vaststellen van de toepasbaarheid van SGM-101 voor íntraoperatieve
beeldvorming van colorectale hersenmetastasen
- Concordantie tussen fluorescent signaal en tumor status van gereseceerd
weefsel
- Concordantie tussen het fluorescente signaal en de resectiemarge
gebruikmakend van neuronavigatie
2. Om de correlatie tussen het fluorescente weefsel in het resectie te
vergelijken met eventueel waargenomen tumorresidu of progressie op de
routinematig uitgevoerde MRI-scans
3. Om de Tumor-tot-achtergrond ratio (TBR) te bepalen;
4. Om de tolerantie en veiligheid van SGM-101 te bepalen

Dit is haalbaarheidsonderzoek met patiënten die een operatie ondergaan voor
colorectale hersenmetastasen. In de studie zullen totaal 10 patiënten worden
geïncludeerd die 10 mg intraveneus SGM-101 toegediend krijgen. De
geselecteerde dosis is gebaseerd op de preklinische en fase I / II-resultaten.

10 mg SGM-101 wordt toegediend over 30 minuten 3-5 dagen voorafgaand aan de operatie. Het beeldvormende systeem dat in het onderzoek zal worden gebruikt, is een speciaal camerasysteem van Quest Medical Imaging (QMI); het Quest Spectrum Platform, dat geoptimaliseerd is voor metingen in het NIR-spectrum. In het HMC is al enige ervaring opgedaan met dit systeem.

Mogelijke zorgen door gebruik van de SGM-101 in dit onderzoek en het
bijbehorende beeldvormingssysteem kunnen zijn:
- Bijwerkingen van SGM-101.
- Falende binding aan CEA receptoren;
- Fading van de chromofoor (fotobleking);
- Onvermogen om SGM-101 te exciteren of om emissie te registreren;
- Aan/afwezigheid van een camera in de operatiekamer;
- Fototoxiciteit van de lichtbron;
- Niet-specificiteit van lokalisatie;

Op basis van de opgedane ervaring met SGM-101 en andere fluorescente stoffen
kan niet worden uitgesloten dat er bijwerkingen, zoals
overgevoeligheidsreacties, kunnen optreden. Echter, de binding van
anti-CEA-antilichamen aan hun doelwit heeft niet geleidt tot nadelige gevolgen
zoals de activering van celsignaleringsroutes en radioactief gemerkt
anti-CEA-antilichaam, wat suggereert dat toxiciteit minimaal is. Desalniettemin
zal SGM-101 worden toegediend onder toezicht van een arts die maatregelen
kunnen nemen om mogelijke bijwerkingen aan te pakken dan wel te voorkomen.

Er is tot nu toe geen bewijs voor een falende binding van SGM-101 aan CEA in
preklinische modellen. Hierdoor zal dit dus een theoretische zorg blijven.
Mogelijke oorzaken zijn een competitief antagonist met een ander ligand of een
verandering in het
molecuul/receptor die de binding kan belemmeren.

Zoals bij alle chromoforen zal excitatie door geschikte golflengte van licht
resulteren in moleculaire activering waarbij een andere
golflengte van licht wordt uitgezonden. Dit is een actief proces dat de
prikkelbaarheid van het molecuul veranderd en leidt tot
fotobleken. Omdat wit licht alle golflengten van licht bevat, kan langdurige
blootstelling aan ruimtelicht ook leiden tot bleken. Tijdens de toediening van
SGM-101 zal de infuuszak worden ingepakt in aluminiumfolie. Daarnaast zal
bloodstelling aan het excitatielicht worden beperkt tot noodzakelijke
bloodstelling om de studiehandelingen en operatie goed te kunnen uitvoeren.
Voorafgaand onderzoek met SGM-101 heeft laten zien dat deze beperkte
bloodstelling aan het excitatielicht niet leidt tot verminderde fluorescentie
intensiteit en is daarom verwaarloosbaar.

Het risico dat het beeldvormingssysteem SGM-101 niet zal exciteren of een beeld
na emissie opneemt is minimaal. Een externe bron van SGM-101 kan worden
gebruikt om te controleren of het systeem werkt. In het geval van dergelijk
falen, zal de chirurg de operatie continueren zoals hij /zij zonder systeen zou
hebben gedaan.

Het gebruik van een camerasysteem in de operatiekamer van het Haaglanden
Medisch Centrum is niet nieuw en zal daarom weinig tot geen problemen opleveren
bij het handhaven van een steriel veld. De camera zal in eerste instantie
gebruikt worden voorafgaand aan chirurgische excisie om de lokalisatie van
tumoren en re-excisie vast te leggen. Als zodanig hoeft het gebruik van een
camerasysteem tijdens de procedure niet als last worden ervaren. Standaard
ziekenhuisprocedures voor het steriliseren van de apparatuur zullen worden
gebruikt.

Er is beperkte kans op fototoxiciteit van elke lichtbron. De mate van risico
hangt samen met het vermogen van de straal en de mate van blootstelling. Het
vermogen van de bundel in dit onderzoek is laag en de potentiële fototoxiciteit
is verwaarloosbaar. Er zijn geen bijwerkingen gemeld bij dit systeem of
soortgelijke systemen.

Hoewel SGM-101 specifiek lijkt te worden gelokaliseerd in colorectale
carcinomen, bestaat de mogelijkheid dat sommige patiënten
CEA-negatieve tumoren zullen hebben en niet zullen profiteren van het gebruik
van dit middel. De CEA-expressie van colorectale hersenmetastasen is misschien
niet bekend voor de operatie, maar de meeste patiënten zullen CEA-uiten.

Mogelijke voordelen van SGM-101-kankerbeeldvorming bij colorectale kanker zijn:
- Het verwijderen van een laesie met grotere precisie
- Intraoperatief detectie van een irradicale resectievlak