Adoptieve TIL therapie met lage dosering PEG-IFNa en nivolumab in gemetastaseerd melanoom

Het aantal patiënten dat melanoom krijgt is de laatste jaren sterk toegenomen.
Door overleving wordt beperkt, doordat veel patiënten al een gevorderd of
uitgezaaid melanoom hebben op het moment dat het melanoom wordt ontdekt.
Ondanks dat er een aantal medicijnen is goedgekeurd voor de behandeling van
gevorderd melanoom is er nog steeds behoefte aan nieuwe behandelingen voor deze
ziekte. Patiënten met een irresectabel stadium III/IV melanoom hebben een zeer
slechte prognose met een mediane overleving van 6-9 maanden. De patiënten die
deelnemen aan dit onderzoek zijn reeds progressief op de standaard lijnen van
behandeling.

In 2011 publiceerden we de resultaten van onze klinische studie bij patiënten
met uitgezaaid huidmelanoom die behandeld werden met adoptieve T-cel transfusie
in combinatie met een lage dosis interferon-alpha. Deze behandeling was veilig
en vijf van de tien behandelde patiënten toonden een klinische verbetering. De
T-cellen gebruikt voor deze infusies waren uit PBMC*s opgekweekt. Nadien zijn
we T-cellen uit de tumor gaan kweken, namelijk tumor infiltrerende lymfocyten
(TIL). De afgelopen jaren hebben wij 24 patiënten behandeld met TIL en IFNa, in
tegenstelling tot de eerdere 10 patiënten waren 18/24 patiënten al
voorbehandeld met o.a. immuuntherapie.
Zeven van de 24 (5 van de 18 voorbehandelde) patiënten had een klinische
verbetering door de T-cel transfusies met IFNa in de vorm van stabiele ziekte.
In het gehele cohort bleek dat deze combinatie van T-cellen met IFNa goed
verdragen werd.
In vergelijking met het Rosenberg protocol dat in veel andere centra/landen
wordt gehanteerd (T-cel transfusies in combinatie met hoge dosering IL-2,
chemotherapie en eventueel bestraling) is ons protocol veel minder toxisch. Om
de klinische effectiviteit te verbeteren willen we anti-PD1 aan ons schema
toevoegen.
Van de toegediende T-cellen is namelijk de meerderheid PD-1 positief. Wij
denken dat het klinisch voordeel van ACT kan worden verhoogd door dit te
combineren met anti-PD1 (nivolumab), omdat dit zowel de tumorreactiviteit van
de reeds aanwezige tumor infiltrerende cellen als die van de adoptief
geinfundeerde T-cellen zal verhogen.

Met onze nieuwe combinatie hopen we de 4 grootste problemen binnen de
immuuntherapie aan te pakken, namelijk:
1) Het lage aantal geactiveerde T-cellen in de tumor. Dit doen we door TIL toe
te dienen.
2) De inhibitie van de T-cel effector functie door het PD-1 signaal. Dit
blokkeren we met anti-PD1 (nivolumab).
3) Toxiciteit van hoge doseringen IL-2. Dit omzeilen we door in plaats van
IL-2, lage doseringen PEG-IFNa toe te dienen
4) Langdurige opnames voor de patiënt, doordat deze sterk moet worden
voorbehandeld in de meeste protocollen met adoptieve cel therapie. Onze
voorbehandeling is veel milder en de PEG-IFNa wordt door de patiënten zelf,
thuis toegediend.
PD-1 antilichamen in combinatie met PEG-IFNa in vergelijkbare of hogere
concentraties is al in patiënten getest en er werd aangetoond dat het een
acceptabel veiligheidsprofiel heeft. Meerdere artikelen laten ook de veiligheid
van TIL therapie in combinatie met IFNa zien. Derhalve denken wij dat de
combinatie van de drie middelen haalbaar is.

Tevens wordt in het meest recente amendement een extra groep van 12
proefpersonen geincludeerd met een extra immuno-PET in de screening om tumoren
beter te selecteren voor het verkrijgen van TIL.

Het primaire eindpunt is de veiligheid en toxiciteit van TIL therapie in
combinatie met anti-PD1 (nivolumab) eerst zonder en in het tweede cohort met
lage dosering PEG-IFNa. De lage dosering PEG-IFNa zal pas worden toegevoegd als
in het eerste cohort met 9 patiënten blijkt dat de combinatie van TIL met
anti-PD1 veilig gegeven kan worden. Veiligheid en toxiciteit worden geëvalueerd
volgens de de CTCAE 4.0 criteria.

Secundaire eindpunten zijn onder andere de evaluatie van de ziekte controle
volgens de RECIST 1.1 criteria en immuun respons criteria (irRC). Verder zullen
de progressie vrije overleving (PFS), de algehele overleving (OS) en
immuun-gerelateerde parameters worden onderzocht. Kwaliteit van leven wordt
reeds gemonitord door de DMTR en zal worden meegenomen. Tevens wordt met
immuno-PET gekeken welke tumoren veel TIL bevatten en dus goed aankleuren
(*hete* tumoren) en welke minder goed aankleuren (*lauwe* tumoren).

Is een door de onderzoekers geiniteerde prospectieve fase I/II klinische
studie, die in één behandelcentrum plaats zal vinden.

Fase 1, Cohort 1 (n=9): Toevoegen van TIL behandeling aan nivolumab immuuntherapie. De TIL wordt vier weken na de eerste nivolumab gift gestart (dus gelijktijdig met de derde nivolumab gift). TIL wordt driemaal gegeven, om de drie weken. Fase 1, Cohort 2 (n=9): Toevoegen lage dosering PEG-IFNa aan de behandeling met TIL en nivolumab immuuntherapie. PEG-IFNa wordt 3 weken na de eerste nivolumab gift gestart. Hierna zal PEG-IFNa 11 weken lang door de patiënt zelf worden toegediend. Indien er geen trSAE optreden gedurende deze eerste reeks kan er binnen een maand worden gestart met een tweede. Fase 2 (n=25, inclusief de 9 patiënten behandeld in fase 1 cohort 2): Patiënten worden behandeld met TIL, PEG-IFNa en nivolumab. In deze fase van de studie zullen wij de internationaal gebruikte standaard dosering van nivolumab gebruiken: 480mg nivolumab elke 4 weken. Het geven van de tweede cyclus hangt af van de werkzaamheid. Bij progressieve ziekte of een complete respons, zal geen tweede reeks meer worden gestart. Dit cohort wordt uitgebreid met 12 patiënten waarbij we voorafgaand aan het afnemen van tumorweefsel een immuno-PET/CT scan verrichten om tumoren te selecteren die veel TIL (>hete> tumoren) of weinig TIL (>lauwe> tumoren) bevatten. Dit om te bekijken van welke tumoren (hete of lauwe tumoren) het beste TIL kunnen worden gekweekt.

Risico:
Het risico van deelname aan de studie is de toxiciteit van TIL en nivolumab, al
dan niet in combinatie met lage dosering PEG-IFNa. Er zijn inmiddels twee
publicaties die aantonen dat de combinatie van PEG-IFNa in de dosering zoals
wij hem gebruiken of hoger en nivolumab goed verdragen wordt. Tevens heeft onze
eigen onderzoeksgroep en recent ook een andere groep laten zien dat de
combinatie van IFNa met TIL goed verdragen wordt. Derhalve zullen wij eerst de
veiligheid van de combinatie van TIL en nivolumab onderzoeken in 9 patiënten,
alvorens PEG-IFNa toe te voegen.
Bij alle patiënten die deelnemen aan de studie zal weefsel worden verkregen
middels een (kleine) operatieve ingreep. Indien mogelijk zal na het afronden
van de kuur wederom weefsel worden afgenomen. De operatieve ingreep kan
pijnlijk zijn en er kan in zeldzame gevallen tot bloeding en/of infectie
leiden. Van immuno-PET scans met crefmirlimab zijn geen extra risico's
beschreven.

Belasting:
De afspraken voor TIL en nivolumab behandeling worden zo veel mogelijk met
elkaar gecombineerd. Aangezien in het fase I deel van de studie de tweede TIL
toediening valt tussen twee nivolumab infusen, zullen patiënten hiervoor extra
naar het ziekenhuis moeten komen. Doordat in fase II zal worden overgegaan op
de standaard nivolumab dosering om de vier weken, worden twee extra ziekenhuis
bezoeken voorkomen.
Daarnaast zal op vaste momenten extra bloed worden afgenomen. Per reeks is dit
7 keer, in totaal 350ml. De extra 12 patienten zullen een extra immuno-PET scan
ondergaan, dit is eenmalig een extra bezoek.