Een prospectief, eenarmig, open-labelonderzoek van het FARAPULSE-ablatiesysteem met gepulseerd veld bij proefpersonen met persisterend atriumfibrilleren

Atriumfibrilleren
Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis
die ongeveer 2,2 miljoen mensen in de Verenigde Staten en 4,5 miljoen mensen in
de Europese Unie treft. De incidentie neemt toe naarmate de leeftijd hoger
wordt en treft 6% van de bevolking boven de 60 jaar en 10% van de bevolking
boven de 80 jaar. Incidentie van AF komt vaak voor onder Medicare-begunstigden
en dit aantal stijgt naarmate individuen ouder worden, met gemelde incidenties
per 1,000 patiëntjaren van 18,8 in de leeftijd van 70-74, toenemend tot 28,8
voor personen met een leeftijd van 75-79 en 38,3 voor personen met een leeftijd
van 80-84. Ook de algehele prevalentie onder Medicare-begunstigden in de
leeftijd 70-74 bedraagt ongeveer 6% en loopt op tot meer dan 13% voor
individuen van 80 jaar en ouder. Volgens de naar leeftijd aangepaste
populatietrend zullen in 2050 16 miljoen mensen in de Verenigde Staten AF
hebben.

Atriumfibrilleren blijft een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit
in de geïndustrialiseerde samenleving. Het jaarlijkse risico van een aan AF
gerelateerde beroerte is 5% per jaar en één op de zes beroertes wordt
gediagnosticeerd in aanwezigheid van AF. Om die reden hebben patiënten met AF
langdurig anticoagulatie nodig ter voorkoming van een embolie. Als AF niet
wordt gecontroleerd, kan dit ook leiden tot anatomische en elektrische
veranderingen van het linkeratrium, door tachycardie veroorzaakte
cardiomyopathie en een verminderde linkerventriculaire functie (hartfalen). AF
blijft een zeer grote kostenlast voor de volksgezondheid, waarbij de jaarlijkse
zorgkosten per patiënt bijna 3000 Euro of 3200 Amerikaanse Dollar bedragen.

De consensusverklaring over katheterablatie en chirurgische ablatie van
atriumfibrillatie van de Heart Rhythm Society (HRS) uit 2017 definieert
verschillende fasen van AF op basis van de duur; dit zijn:
• Paroxismaal AF (PAF): AF die binnen 7 dagen na aanvang spontaan eindigt of
met interventie
• Persisterend AF (PersAF): continue AF die langer dan 7 dagen aanhoudt
• Permanent AF: continue AF met een duur van meer dan 12 maanden

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat AF-katheterablatie een veilig
en superieur alternatief is voor anti-aritmica in de handhaving van het
sinusritme en verbetering van symptomen. In het bijzonder is aangetoond dat
isolatie van de pulmonale venen (PVI), waarbij het merendeel van de aritmogene
triggers wordt gevonden, een veilige en effectieve techniek is om terugkerende
aritmie en daarmee samengaande symptomen te verminderen. De afgelopen 20 jaar
is PVI de belangrijkste katheterablatietechniek voor AF-ablatie gebleven bij
patiënten met terugkerende en symptomatische PAF ongevoelig of intolerant voor
anti-aritmica. Recentelijk wordt PVI ter behandeling van PAF steeds vaker
toegepast als eerstelijnsbehandeling en is er steeds meer klinisch bewijs dat
dit een geaccepteerde eerstelijnsbehandeling kan worden.

Ablatie bij persisterend atriumfibrilleren
Er is sprake van Persisterend AF (PersAF) bij ongeveer 25% van alle patiënten
met AF. Vergeleken met patiënten met PAF lopen patiënten met PersAF een
significant groter risico op zowel hartsterfte als sterfte door alle oorzaken.
De recente update van de ESC-richtlijnen uit 2020 voor de diagnose en het
behandelen van atriumfibrilleren onderschrijft katheterablatie voor het
behouden van het sinusritme bij patiënten met zowel PAF als PersAF, waarbij de
mogelijkheid om patiënten met PersAF te behandelen met ablatie wordt overwogen
aan de hand van aanvullende elementen, waaronder risicofactoren voor recidief
(grootte linkeratrium [LA], AF-duur, leeftijd van de patiënt,
nierfunctieproblemen en substraatvisualisatie door middel van MRI), hartfalen
met verminderde ejectiefractie en de keuze van de patiënt. Deze aanbeveling is
in de huidige praktijk te zien, omdat ongeveer een derde van alle gevallen van
katheterablatie wordt uitgevoerd bij patiënten met persisterend of permanent
atriumfibrilleren.

Er zijn momenteel twee katheters goedgekeurd in de Verenigde Staten om PersAF
te behandelen, ondersteund door gegevens verkregen uit respectievelijk het
PRECEPT-onderzoek (Biosense Webster, Thermocool SmartTouch® SF-katheter) en
STOP Persistent AF-onderzoeken (Medtronic, ArcticFront Advance®-cryoballon).
Deze onderzoeken hebben aangetoond dat het veiligheids- en
effectiviteitsprofiel van katheterablatie voor PersAF gegrond is, met lichte
variaties in de percentages op basis van de patiëntenpopulatie en de toegepaste
technologie. Hoewel de PV's zijn aangemerkt als de belangrijkste triggers die
verantwoordelijk zijn voor AF, is de PVI als enkelvoudige behandeling bij
PersAF minder effectief dan bij PAF, en zijn voor ablatie bij persAF mogelijk
extra laesiesets naast de PV's nodig om meer succes te behalen.
Het succes van ablatie bij PersAF hangt ook af van de heterogeniteit van de
onderliggende pathofysiologische mechanismen en er zijn meerdere
ablatiestrategieën ontwikkeld in een poging de resultaten voor deze populatie
op lange termijn te verbeteren. Deze omvatten de linker atriale lijnen (dak,
mitralis isthmus), rechter atriale lijnen (vena cava superior, cavo-tricuspid
isthmus) en andere technieken die gericht zijn op het onderdrukken van extra
triggers buiten de PV. Tot op heden is er beperkte informatie uit
gerandomiseerde onderzoeken over de effectiviteit van deze technieken in
vergelijking met alleen een behandeling met PVI. Uit recente onderzoeken blijkt
echter een voordeel dat verband houdt met PVI en gelijktijdige isolatie van het
gedeelte van de linker atriale posterieure wand (LAPW) dat tussen de PVs ligt.
De rationale van deze ablatietechniek ligt in de gemeenschappelijke
embryologische oorsprong van dit anatomische gebied in de PV's en in de
bijzondere elektrofysiologische en structurele kenmerken van dit gebied die
leiden tot het aritmogene potentieel ervan.

In eerdere onderzoeken werden spontane triggers in de LAPW gerapporteerd,
waarbij ablatie van dit gebied naast PVI als een mogelijke aanvullende
strategie voor ablatie van PersAF werd vastgesteld. Onlangs zijn verschillende
onderzoeken gepubliceerd waarbij een specifieke LAPW-ablatiestrategie is
toegevoegd aan PVI, met verschillende beschikbare energiebronnen voor ablatie.
Een recente systematische review en meta-analyse hebben aangetoond dat isolatie
van LAPW bij een groot deel van de patiënten succesvol kan worden uitgevoerd en
in verband wordt gebracht met een klein risico op ernstige
procedure-gerelateerde complicaties.

Onomkeerbare elektroporatie
Al-Sakere 2007 beschreef onomkeerbare elektroporatie (IRE) als een
niet-thermische weefselablatietechniek waarbij intensieve elektrische velden
met korte duur worden gebruikt om de poriën van celmembranen permanent te
openen, wat zorgt voor niet-thermische weefselablatie. Hun onderzoek, met
behulp van een muismodel, vertoonde volledige regressie bij 92% van de
behandelde tumoren. IRE-ablatie heeft een weefselspecifiek ablatiemechanisme.
Het weefselletsel door IRE-ablatie treedt op celniveau op met verlies van
homeostase en leidt tot necrose of apoptose. Bij IRE-ablatie blijft doorgaans
de extracellulaire matrix gespaard, wat een snelle wondgenezing vergemakkelijkt.

Met betrekking tot hartweefsel zijn er meerdere onderzoeken uitgevoerd waarin
de effecten van IRE in een varkensmodel worden gerapporteerd. Bij de
onderzoeken werd bij de follow-up na 3 weken en 3 maanden geen stenose
waargenomen en werd de laesiediepte verder gekarakteriseerd in de nabijheid van
de nervus phrenicus en de coronaire arteriën, zonder dat de aangrenzende
structuren of weefsels werden beschadigd. Deze onderzoeken bij dieren wijzen
erop dat IRE veilig diepe laesies in hartweefsel kan maken zonder aangrenzende
weefsels te beschadigen.

FARAPULSE-ablatiesysteem met gepulseerd veld
Preklinische onderzoeken met het FARAPULSE ablatiesysteem met gepulseerd veld
uitgevoerd bij dieren waarin de veiligheid en werkzaamheid van het FARAPULSE
PFA-systeem (ablatiesysteem met gepulseerd veld) wordt onderzocht, om aan te
tonen dat PFA met behulp van de FARAPULSE PFA-katheter betrouwbaar homogene,
goed gemarkeerde en transmurale laesies in atriumweefsel produceert bij
varkens. Onderzoeken van zeven en 30 dagen tonen milde tot matige
ontstekingsreacties en genezingsreacties die overeenkomen met laesies door
radiofrequentie ablatie en belangrijk is dat geen weefselletsel bij de slokdarm
of nervus phrenicus en geen mate van vernauwing of slechtere doorstroming van
de pulmonale venen werd waargenomen.

Paroxismale atriumfibrillatie:
Klinische onderzoeken naar de aanvankelijke veiligheid en haalbaarheid van de
FARAWAVE PFA-katheter zijn in Europa uitgevoerd onder een populatie met PAF,
waaronder de IMPULSE-, PEFCAT- en PEFCAT II-onderzoeken. Deze onderzoeken
ondersteunen de veiligheid en haalbaarheid van het FARAPULSE PFA-systeem met
behulp van de FARAWAVE PFA-katheter bij de behandeling van patiënten met PAF.
Ze rapporteren een laag percentage van primaire complicaties, zowel acuut als
op lange termijn, en een hoog percentage (100%) acuut procedureel succes,
resulterend in goedkeuring van het CE-keurmerk voor de behandeling van PAF
begin 2021.
Het gerandomiseerde ADVENT-onderzoek (een prospectief gerandomiseerd onderzoek
van het FARAPULSE PFA-systeem in vergelijking met ablatie volgens de huidige
standaardmethode bij patiënten met paroxismaal atriumfibrilleren) wordt in de
Verenigde Staten uitgevoerd om de veiligheid en effectiviteit van het FARAPULSE
PFA-systeem met behulp van de FARAWAVE PFA-katheter te bepalen bij een
symptomatische patiëntenpopulatie met PAF die ongevoelig zijn voor medicatie.
De patiënten in het onderzoek worden gerandomiseerd voor katheterablatie met
het FARAPULSE PFA-systeem of conventionele thermische ablatie (radiofrequente
ablatie of cryoballonablatie). De gegevens worden gebruikt voor het verkrijgen
van initiële marktgoedkeuring van het FARAPULSE PFA-systeem en de FARAWAVE
PFA-katheter in de VS voor de populatie met PAF.

Persisterend atriumfibrilleren:
Gegevens over de behandeling van PersAF met het FARAPULSE PFA-systeem en de
FARAWAVE PFA-katheter zijn verzameld in het haalbaarheidsonderzoek PersAFOne
(haalbaarheidsonderzoek van het FARAPULSE endocardiaal multi-ablatiesysteem bij
de behandeling van persisterend atriumfibrilleren). Het doel van het
PersAFOne-onderzoek is aan te tonen dat het creëren van endocardiale elektrisch
isolerende laesies in hartweefsel met behulp van het FARAPULSE PFA-systeem een
haalbare en veilige behandeling voor PersAF is. Patiënten in het
PersAFOne-onderzoek kregen na isolatie van de PV's een extra set laesies langs
de posterieure wand tussen de PV's, uitgevoerd met dezelfde FARAWAVE
PFA-katheter die gedurende de ablatieprocedure voor PVI werd gebruikt.

De betrouwbare en veilige elektrische isolatie van de linker atriale
posterieure wand is bevestigd met behulp van elektro-anatomische mapping. Reddy
et al. meldden 100% acute PV-isolatie, geen primaire veiligheidscomplicaties en
chronische isolatie van de PV's (82/85) en LAPW (100% met de
pentaspline-katheter) na herhaalde mapping 82 dagen na de ingreep bij 25
proefpersonen. De gegevens in het onderzoek hebben aangetoond dat de benadering
die in het ADVANTAGE AF-onderzoek is voorgesteld betreffende ablatie van de
linker atriale posterieure wand en het creëren van PVI met behulp van het
FARAPULSE PFA-systeem haalbaar is, wat tot nu toe leidt tot een aanvaardbaar
veiligheids- en haalbaarheidsprofiel voor het onderzoekshulpmiddel.

Een van de erkende problemen bij LAPW-ablatie is het risico op collaterale
schade aan de slokdarm, vanwege de herhaalde en aanvullende ablatietoepassingen
die naast de PV's worden afgegeven aan een anatomisch gebied dicht bij de
slokdarm. Het gebruik van PFA voor LAPW-ablatie kan dit risico aanzienlijk
beperken, vanwege het aanzienlijk kleinere risico van collaterale schade aan
aangrenzende structuren met de energiebron die hierboven wordt genoemd.

Hoewel AF- en CTI-afhankelijke atriale flutter (AFL) verschillende aritmieën
zijn met hun eigen mechanismen en elektrofysiologisch voorkomen, wordt hun
onderlinge relatie al lang erkend en bestaan ze naast elkaar bij een
aanzienlijk percentage van de patiënten. De relatie is wederkerig aangezien
patiënten die gediagnosticeerd zijn met AFL, na CTI-ablatie AF kunnen
ontwikkelen en patiënten met AF ontwikkelen daarna vaak ook AFL. In het
bijzonder kan AFL zich presenteren in de context van AF en kan dit het teken
zijn van bijkomende veranderingen in de atria of de aanwezigheid van
niet-PV-triggers.

Daarom is een strategie met zowel PVI- als CTI-ablatie een vaste praktijk
geworden bij percutane ablatiebehandelingen van patiënten met AF. De huidige
richtlijnen voor de behandeling van AF geven aan dat CTI-ablatie gunstig kan
zijn tijdens AF-ablatieprocedures, in het bijzonder bij patiënten met een
voorgeschiedenis van typische AFL en waarbij AFL wordt veroorzaakt tijdens
AF-ablatie. Het huidige IDE-onderzoek omvat de behandelingsstrategie voor
PersAF-ablatie die wordt toegepast bij PersAFOne met behulp van de FARAWAVE
PFA-katheter voor elektrische isolatie van de PV en isolatie van het
LAPW-gebied tussen de PV's. In het PersAFOne II-onderzoek werd LAPW-ablatie
uitgevoerd met behulp van de FARAWAVE-katheter in de volledig ontplooide
configuratie. In overeenstemming met de voorgestelde behandeling werd op elke
katheterlocatie twee toepassingen van 2000 V uitgevoerd, met ongeveer 50%
overlapping tussen aangrenzende katheterposities. Met behulp van deze
katheterposities langs de posterieure wand is de PVI-laesie gekoppeld aan een
doorlopende set laesies die de PV's en LAPW omvat, tussen de superieure en
inferieure insertie van de linker en rechter PV-paren. Vanaf de datum van het
interimrapport van het klinische onderzoek van PersAFOne II zijn 17
proefpersonen teruggekeerd voor de invasieve remappingsprocedure. Vierenzestig
van de achtenzestig (94,2%) van PV's en 16 van de 17 (94%) LAPW's waren
blijvend geïsoleerd. Ook hier werden twee ernstige complicaties bij twee
patiënten gerapporteerd, beide pericardeffusies, gerelateerd aan de vereiste
remappingsprocedure.

Uitbreiding van de indicatie dat het FARAPULSE PFA-systeem ter goedkeuring voor
de behandeling van patiënten met PersAF, zou aan de klinische behoefte voldoen
van een groeiende groep proefpersonen die zijn geïndiceerd voor
katheterablatie. Het huidige enkelvoudige, prospectieve cohort IDE-onderzoek is
ontworpen om de veiligheid en effectiviteit van het FARAPULSE PFA-systeem aan
te tonen bij de behandeling van symptomatische patiënten met PersAF die
ongevoelig zijn voor medicatie.

Het doel van het ADVANTAGE AF-onderzoek is het vaststellen van de veiligheid en
werkzaamheid van het FARAPULSE-ablatiesysteem met gepulseerd veld (FARAPULSE
Pulsed Field Ablation (PFA)-systeem) voor de behandeling van
geneesmiddelresistent, symptomatisch persisterend atriumfibrilleren (PersAF).

Het FARAPULSE ADVANTAGE AF-onderzoek is een prospectief, eenarmig open-label
pivotaal onderzoek in meerdere centra waarbij het FARAPULSE PFA-systeem wordt
gebruikt voor de behandeling van patiënten met PersAF.
Na isolatie van de pulmonale venen (PV's), de linker posterieure atriumwand
(Posterior Wall, PW) en indien aangewezen de cavo-tricuspid isthmus (CTI)
middels ablatie, worden de proefpersonen opgevolgd vóór ontslag en op dag 7,
dag 30, dag 90, dag 180 en dag 360. De blankings omvat dag 0 tot en met dag 90,
waarna de proefpersonen tweemaal per maand worden gemonitord. Daarnaast vindt
symptoomafhankelijke event-monitoring plaats, alsmede 24-uurs Holter-monitoring
op dag 180 en dag 360.

Isolatie van pulmonale venen (Pulmonary Vein Isolation, PVI): PVI wordt bereikt in bepaalde venen met behulp van de FARAWAVE PFA-katheter. Isolatie van de posterieure wand (Posterior Wall Isolation, PWI): PWI wordt bereikt in de linker posterieure atriumwand tussen de PV's met behulp van de FARAWAVE PFA-katheter. CTI: Ablatie van de CTI met een commercieel verkrijgbare BSC RF-ablatiekatheter wordt in de volgende situaties uitgevoerd: • Vereist: Voor patiënten met een voorgeschiedenis van CTI-gemedieerde (typische) AFL en o die geen CTI-ablatieprocedure hebben ondergaan, of o die een CTI-ablatieprocedure hebben ondergaan, maar een terugkerende CTI-geleiding hebben. • Vereist: proefpersonen die CTI-gemedieerde AFL (spontaan of geïnduceerd) vertonen tijdens de indexprocedure, of • Op basis van het oordeel van de Onderzoeker: het welzijn van de proefpersoon geeft aan dat CTI-ablatie moet worden uitgevoerd. Overige ablatie: Wanneer de Onderzoeker vaststelt dat het welzijn van de proefpersoon een interventie vereist voor ofwel een extra pathway, AVNRT of een spontaan tijdens de behandeling optredende AFL of AT, kan ablatie voor deze aritmieën worden uitgevoerd met behulp van elke commercieel verkrijgbare RF-ablatiekatheter. Deze toegestane ablaties en de bijbehorende gegevens worden gedocumenteerd in het CRF en worden niet beschouwd als acuut falen van de persisterende AF-procedure. Ablatie voor een aritmie die alleen wordt opgewekt door kathetermanipulatie of alleen door pacing of farmacologische stimulatie kan worden opgewekt, is niet toegestaan.

Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek lopen vergelijkbare risico*s als alle
patiënten die een ablatieprocedure ondergaan, maar niet aan dit onderzoek
deelnemen.