PRIMARY: postoperatieve biomarker metingen na coronaire bypass chirurgie; op weg naar een verbeterd begrip van de definities en het concept van periprocedurele myocardiale schade en infarcering

Ondanks dat het voorkómen van myocardinfarcten op de lange termijn het doel is
van bypassoperatie (CABG), kan er ook soms door de interventie een infarct
ontstaan. Dit noemen we het periprocedurele myocardinfarct (PMI). Het is echter
complex om een PMI vast te stellen, omdat enige schade aan het hart een
inherent onderdeel is van een CABG. Tijdens deze ingreep worden namelijk
incisies in het hart aangebracht en wordt het orgaan ook tijdelijk stilgelegd.
Deze complexiteit zorgt ervoor dat veel patiënten ten onrechte met een PMI
infarct worden gediagnosticeerd, of juist geen diagnose krijgen terwijl die wel
van toepassing is. Het adequaat en tijdig diagnosticeren en behandelen van PMI
is essentieel, want dit kan schade op de lange termijn geassocieerd met de
ontwikkeling van hartfalen en een verminderde overleving van de patiënt
voorkomen.

Helaas worden er verschillende definities van PMI gebruikt. Dit zijn namelijk
de definities zoals voorgesteld door de Society of Cardiovascular Angiography
and Interventions (SCAI) en the Universal Definition of Myocardial Infarction
(UDMI). Voor een gedetailleerde beschrijving van deze definities verwijzen we
naar de referenties. Deze twee definities spreken elkaar tegen op twee
kritische punten: (i) de SCAI definitie stelt dat CK-MB gebruik moet worden als
cardiale biomarker, terwijl de UDMI vindt dat dit cardiaal troponine moet zijn.
Verder (ii) stelt de SCAI definitie dat ook geïsoleerde biomarker-stijgingen de
diagnose van PMI bevestigen, terwijl UDMI vindt dat er altijd ondersteunend
geleverd moet worden. Ondanks dat beide definities stellig zijn in hun
omschrijving van PMI, erkennen zij ook dat de afkapwaarden voor de bloedtesten
*arbitrair* bepaald zijn (op basis van expert-opinion en verouderde
meetmethoden). Het is van groot belang dat er uiteindelijk uniformiteit wordt
gevonden in de definitie van PMI, gezien het gebrek aan eenduidigheid een goede
opsporing (diagnostiek), behandeling en dus ook genezing belemmert.
In Nederland worden >7000 patiënten per jaar behandeld met een CABG, en de
incidentie van PMI varieert van 4-30% (280-2100 patiënten per jaar),
afhankelijk van de toegepaste definitie. De huidige voorgestelde cardiale
troponine afkapwaarden worden zelfs in de meerderheid van de gevallen (>50%)
overschreden. Dit betekent dat er veel verschillen zijn in de diagnose van PMI.
Het verschil in definities kan mogelijk ook leiden tot over- en onder-diagnose
van PMI. Overdiagnostiek betekent dat patiënten mogelijk onnodig worden
blootgesteld aan interventies, medicamenteuze behandeling, en psychologische
stress, wat leidt tot verhoogde zorgkosten en belasting van
ziekenhuiscapaciteiten. Andersom, leidt onderdiagnostiek van PMI tot het
onthouden van een tijdige diagnose en noodzakelijke behandeling voor de
patiënt. Tenslotte wordt er ook geen verschil gemaakt in bloed-afkapwaarden
voor mannen en vrouwen, terwijl daar wel belangrijke aanwijzingen voor zijn.
Daarnaast zijn er echter nog geen data voor PMI beschikbaar die dit man-vrouw
verschil kwantificeren, maar afgeleid van primaire myocardinfarcten, lopen
vrouwen meer risico te worden blootgesteld aan deze mogelijke
onderdiagnosticering.

Een PMI kan op verschillende manieren veroorzaakt worden, die te verdelen zijn
in *irreversibele* en *reversibele* oorzaken. Deze reversibele oorzaken
behelzen onder afsluitingen in de kransslagader, die zo snel mogelijk behandeld
dienen te worden. Over het algemeen geldt hiervoor dat een interventie (een
katheterinterventie of een re-operatie) binnen 12 uur de prognose van de
patiënt significant verbetert. Hier is het dus niet alleen belangrijk dat er
een adequate diagnose plaatsvindt, maar dat deze ook tijdig geschiedt.

Het uiteindelijke doel is om de definitie van PMI te verbeteren, en daarmee de
zorg voor de patiënt met coronairlijden. Hiermee kunnen we de huidige
richtlijnen op nationaal en internationaal niveau aan te passen. Op die manier
zullen patiënten beter en tijdiger worden gediagnosticeerd met een PMI, waarin
mogelijk ook onderscheid tussen mannen en vrouwen kan worden gemaakt.
Uiteindelijk zorgt een tijdigere diagnose ook voor een snellere en betere
behandeling, welke de prevalentie van toekomstig hartfalen of re-interventies
vermindert.

Diagnostisch gedeelte van PRIMARY:
Het primaire prospectieve onderzoek heeft als doel om de diagnostische en
prognostische waarde van CK-MB en cardiale troponines (hoog-sensitief cardiaal
troponine I [hs-cTnI] en T [hs-cTnT]) te bepalen in relatie tot objectief
gekwantificeerde myocardschade op MRI. Voor dit onderzoek dienen 128 patiënten
uiteindelijk een postoperatieve MRI te ondergaan. Rekening houdende met
eventuele drop-out, moeten 143 patiënten hiervoor geïncludeerd worden. Alle
patiënten ondergaan voor en na de operatie een cardiale MRI. Na de CABG worden
de patiënten de eerste uren en dagen intensief gemonitord met
bloedwaardebepalingen en hartfilmpjes, waarna voor ontslag een computed
tomography angiography (CTA) scan van het hart wordt gemaakt, om de functie van
de bypasses te evalueren. Na 1 maand en na 1 jaar wordt de cardiale MRI
herhaald. We hebben deze tijdspannes zo gedefinieerd omdat patiënten na 1 maand
al voldoende van de operatie zijn hersteld en geen klachten meer ervaren bij
langdurig stilliggen. Na 1 jaar kan de definitiviteit van de 1
maand-bevindingen worden vastgesteld. Bij deze opvolg-MRI-scans kan er precies
worden vastgesteld hoeveel schade er is ontstaan door de operatie, en kan dit
gecorreleerd worden aan de vastgestelde hs-cTnT, hs-cTnI en CK-MB-curves die in
de eerste 72 uur na de operatie zijn bepaald. Gezien er, op basis van de
literatuur, maar in 50% van de gevallen schade geobjectiveerd wordt na 1 maand,
is er maar in 50% van de gevallen een MRI nodig om deze na 1 jaar te bevestigen.

Prognostisch gedeelte van PRIMARY:
Het doel van het prognostische gedeelte van PRIMARY is om bovenstaande te
relateren aan klinische uitkomstmaten op de langere termijn. Daarom voeren we
een tweede studie uit die na 1 jaar terugkijkt hoe het met de patiënten gaat,
met inachtname van de volgende aspecten: de overleving, het aantal
re-interventies (nieuwe catheterisatie of operatie) en het aantal patiënten dat
een nieuw hartinfarct krijgt. Als we deze drie aspecten met elkaar combineren
(MRI-schade, bloedwaardecurves, en prognose van de patiënt), beschikken we over
de data die nodig is om de diagnostische en prognostische waarde van de
biomarkers te bepalen.

De stralingsbelasting wordt geminimaliseerd door het gebruik van de meest
recente scanapparatuur en protocollen. Het gebruik van contrastmiddel draagt
een laag-risico op een reactie, welke goed kan worden tegengegaan. Tenslotte
wordt het aantal bloedafname momenten gereduceerd tot een minimum en zoveel
mogelijk gelijkgetrokken met klinisch geïndiceerde momenten (waardoor patiënten
niet extra worden geprikt). Op basis van het NFU Kwaliteitsborging Mensgebonden
Onderzoek document is er een kleine kans op licht-matige schade, en daardoor
valt dit onderzoek in de *verwaarloosbaar risico'-categorie. Gezien deze lage
belasting, zijn wij van mening dat het klinisch belang van deze studie
belangrijker is dan het kleine risico dat het onderzoek met zich meebrengt.