Veiligheid en werkzaamheid van GEN3009 (DuoHexaBody®-CD37) bij recidiverend of refractair B*cel non*Hodgkinlymfoom - Een first*in*human, open*label, fase I/IIa-dosisescalatieonderzoek met dosisexpansie cohorten.

Elke potentiële deelnemer moet aan alle van de volgende criteria voldoen om in
het onderzoek te worden opgenomen.
- Minstens 18 jaar oud zijn.
- Moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF - Informed Consent Form)
ondertekenen voorafgaand aan de screeningsprocedures.
- Heeft een histologisch of cytologisch bevestigd recidief of refractair B-cel
NHL.
o Voor de dosisescalatie: geen standaardtherapie beschikbaar of is geen
kandidaat voor de beschikbare standaardtherapie. Alle deelnemers moeten
minstens 2 eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen en
a. Voor alle indolente NHL (FL, MZL en SLL) en agressieve NHL (DLBCL, HGBCL en
PMBCL) moet minstens een van de twee eerdere behandelingslijnen een
CD20-bevattende systemische behandeling zijn geweest;
b. Voor MCL moeten deelnemers behandeld zijn of anderszins niet in aanmerking
komen voor behandeling met een BTK-remmer, en;
c. Voor CLL moeten deelnemers minstens één eerdere lijn BTK- of BCL-2-remmer
hebben ontvangen.
o Voor de uitbreiding (inclusief veiligheidsinloop): Alle deelnemers moeten
minstens 2 eerdere lijnen systemische therapie hebben ontvangen en
a. Voor FL en DLBCL moet minstens één van de twee eerdere behandelingslijnen
een CD20-bevattende systemische behandeling zijn geweest;
b. Voor CLL moeten deelnemers minstens één eerdere lijn BTK- of BCL-2-remmer
hebben ontvangen.
- Heeft 1 van de volgende B-cel NHL-subtypen voor het dosisescalatie:
o DLBCL, de novo of histologisch getransformeerd
o HGBCL
o PMBCL
o FL, met gevorderde symptomatische ziekte en met een behoefte aan behandeling
o MCL, zonder manifestatie van leukemie
o MZL, nodaal, extranodaal of mucosageassocieerd, met een behoefte aan het
instellen van een behandeling op basis van symptomen en/of ziektelast
o SLL, met een behoefte aan behandeling op basis van symptomen en/of ziektelast
o CLL, met actieve ziekte die behandeling behoeft op grond van de criteria van
de International Workshop over Chronische Lymfatische Leukemie [iwCLL]) en de
volgende B-cel NHL-subtypes voor de uitbreiding (inclusief
veiligheidsinloopfase):
o DLBCL, de novo of histologisch getransformeerd
o FL, graad 1, 2 en 3a, met gevorderde symptomatische ziekte en behoefte aan
het instellen van een behandeling
o CLL, moet een actieve ziekte hebben die behandeld moet worden, waarbij aan
minstens 1 van de volgende criteria wordt voldaan:
a. Aanwijzingen voor progressief beenmergfalen zoals tot uiting komt in de
ontwikkeling of verergering van anemie en/of trombocytopenie
b. Massieve (oftewel >= 6 cm beneden de linker ribbenboog) of progressieve of
symptomatische splenomegalie
c. Aanzienlijke knopen (oftewel >=10 cm langste diameter) of progressieve of
symptomatische lymfadenopathie
o Uitsluitend voor GEN3009 + GEN3013 combinatiecohort: gedocumenteerde
CD20+DLBCL of FL op basis van representatief pathologieverslag
- Heeft een meetbare ziekte voor B-cel NHL of voor CLL.
- ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
- Heeft aanvaardbare laboratoriumparameters.
- Een vrouw met voortplantingspotentieel moet ermee instemmen om adequate
anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na de
laatste toediening van GEN3009 en/of GEN3013. Onder 'adequate anticonceptie'
voor vrouwen worden zeer effectieve anticonceptiemethoden verstaan (zie bijlage
12 voor meer informatie). Beide methoden zijn vereist voor inclusie in landen
waar 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden vereist zijn.
- Een vrouw die zwanger kan worden moet bij de screening een negatief serum
beta-hCG hebben.
- Een man die seksueel actief is met een vrouw die kinderen kan krijgen en die
geen vasectomie heeft ondergaan moet ermee instemmen een barrièremethode voor
anticonceptie te gebruiken
en alle mannen mogen ook geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende
12 maanden na ontvangst van de laatste dosis GEN3009 en/of GEN3013.

Elke potentiële deelnemer die aan een van de volgende criteria voldoet wordt
uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
- Eerdere behandeling met een op CD37-gericht middel.
- Voor de uitbreiding (inclusief veiligheidsinloop): uitsluitend voor GEN3009 +
GEN3013 combinatiecohort: eerdere behandeling met een CD3 × CD20 bispecifiek
antilichaam.
- Eerdere allogene HSCT.
- Autologe HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009.
- Voor de uitbreiding (inclusief veiligheidsinloop): Lymfomen leukemiefase:
hoog absoluut lymfocytenaantal of de aanwezigheid van abnormale cellen in het
perifere bloed die wijzen op circulerende lymfoomcellen
- Behandeling met een biologisch geneesmiddel tegen kanker, waaronder
anti-CD20-therapie, radiogeconjugeerde of toxinegeconjugeerde antilichamen of
behandeling chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen binnen 4 weken of 5
halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de eerste
dosis GEN3009. Behandeling met kleine moleculen zoals BTK-, BCL2- of
PI3K-remmers binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009.
- Chemo- of bestralingstherapie binnen 2 weken na de eerste dosis GEN3009.
- Behandeling met een experimenteel geneesmiddel of een invasief experimenteel
medisch hulpmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke
korter is, voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009, en op enig moment tijdens
de onderzoeksbehandelingsperiode.
- Heeft in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009 een cumulatieve
dosis corticosteroïden ontvangen die hoger is dan het equivalent van 250 mg
prednison.
- Heeft een ongecontroleerde intercurrente ziekte (zie paragraaf 5.2 van het
protocol voor meer informatie).
- Voor de uitbreiding (inclusief veiligheidsinloop): uitsluitend voor GEN3009 +
GEN3013 combinatiecohort: Aandoening met toevallen die behandeling nodig hebben
(zoals steroïden of anti-epileptica)
- Toxiciteiten van eerdere antikankerbehandelingen zijn niet hersteld tot de
uitgangssituatie of tot graad 1 of minder, met uitzondering van alopecia en
perifere neuropathie.
- Primair lymfoom van het centraal zenuwstelsel (CZS) of bekende aanwezigheid
van de ziekte in het CZS bij de screening.
- Heeft bekende eerdere of huidige maligniteiten anders dan de inclusiediagnose
(zie paragraaf 5.2 voor meer informatie).
- Had een allergische reacties op de behandeling met anti-CD20 of anti-CD37
monoklonale antilichamen of is intolerant voor de hulpstoffen van GEN3009
(raadpleeg de IB (onderzoekersbrochure) van GEN3009 voor meer informatie).
- Voor de uitbreiding (inclusief veiligheidsinloop): Intolerant voor de
hulpstoffen van GEN3013 (raadpleeg de IB van GEN3013 voor meer informatie).
- Heeft een ingrijpende operatie ondergaan (bijv. waarbij algehele anesthesie
nodig was) in de 4 weken voorafgaand aan de keuring of zal niet volledig
hersteld zijn van een operatie of heeft een ingrijpende operatie gepland in de
tijd dat de deelnemer naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen (of
binnen 4 weken na de laatste dosis GEN3009 en/of GEN3013).
- Heeft een bekende voorgeschiedenis/positieve serologie voor hepatitis B.
- Bekende medische voorgeschiedenis of voortdurende hepatitis C-infectie die
niet genezen is.
- Bekende voorgeschiedenis van seropositiviteit voor hiv-infectie.
- Is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft, of die van plan is zwanger
te worden terwijl zij aan dit onderzoek deelneemt of binnen 12 maanden na de
laatste dosis GEN3009 en/of GEN3013.
- Is een man die van plan is een kind te verwekken terwijl hij aan dit
onderzoek deelneemt of binnen 12 maanden na de laatste dosis GEN3009 en/of
GEN3013.
- Heeft een aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat deelname niet in het
belang van de deelnemer zou zijn (bijv. het welzijn in gevaar zou brengen) of
die de door het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen verhinderen,
beperken of verstoren. Bovendien zijn kwetsbare deelnemers of deelnemers die
onder voogdij, curatele of rechterlijke bescherming staan of die van hun
vrijheid zijn beroofd van deelneming aan dit proces uitgesloten.
- Eerdere behandeling met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand
aan het starten met GEN3009. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere:
mazelen, bof, rodehond, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts,
hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin en het tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins
voor injectie zijn over het algemeen vaccins met gedood virus en zijn
toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende
verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Experimentele en/of
niet-geautoriseerde SARS-CoV-2 vaccinaties zijn niet toegestaan.
- Uitsluitend dosisescalatie: Lymfomen leukemiefase: hoog absoluut
lymfocytenaantal of de aanwezigheid van abnormale cellen in het perifere bloed
die wijzen op circulerende lymfoomcellen.