Programmed death ligand 1 (PD-L1) PET-beeldvormingsonderzoek in patiënten met (Diffuus) grootcellig B-cellymfoom die behandeld worden met CD19-gerichte CAR T-celtherapie: een pilot study.

De ontwikkeling van anti-CD19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T celtherapie
heeft een grote impact op de behandelmogelijkheden van patiënten met (diffuus)
grootcellig B-cellymfoom (LBCL) en andere vormen van non-hodgkinlymfoom (NHL).
Patiënten met LBCL die niet reageren op eerstelijnstherapie, een recidief
hebben binnen 6 maanden (primair refractair), of na tweedelijnstherapie,
inclusief hoge dosis chemotherapie en autologe stamcetransplantatie, hebben een
slechte prognose en slechts 6% van deze patiënten hebben een
langetermijnoverleving.
De recente resultaten van drie onderzoeken met drie verschillende anti-CD19 CAR
T-celproducten die werden toegediend aan patiënten met
recidiverende/refractaire (R/R) LBCL resulteerden in hoge responspercentages en
langdurige remissies bij bijna de helft van de patiënten. Helaas reageren
sommige patiënten niet op CAR T-celtherapie en is hun prognose buitengewoon
slecht.
Mogelijke mechanismen van een non-response zijn onder meer verlies van
CD19-expressie op de tumorcellen, verhoogde expressie van
immuuncheckpoint-eiwitten zoals Programmed death ligand 1 (PD-L1, CD274) of
verminderde T-celfunctie als gevolg van een immunosuppressieve micro-omgeving.
De rol die elk van deze mechanismen speelt in het geval van een verminderde of
non-respons op CAR T-celtherapie is echter nog niet gedefinieerd.
Het is bekend dat betrokkenheid van de PD-1/PD-L1-as resulteert in de
verminderde T-cel activatie, proliferatie en overleving. Bovendien kan de
PD-L1-expressie veranderen onder invloed van radiotherapie, die wordt gebruikt
als overbruggingstherapie bij CAR T-celtherapie. Op basis van bovenstaand wordt
gesuggereerd dat patiënten met een verhoogde expressie van PD-L1-expressie een
grotere kans hebben op een non-respons op CAR T-celtherapie en deze patiënten
kunnen baat hebben bij aanvullende PD-1/PDL-1-blokkerende therapie. De exacte
rol van PD-L1-expressie in CAR T-celtherapie is echter nog niet gedefinieerd.
Momenteel is het bepalen van tumor PD-L1-expressie niet optimaal.
Standaardprocedure voor deze bepaling is het afnemen van tumorbiopten, welke
een kans geven op sampling-error en in verscheidene gevallen niet mogelijk is
door tumorlokalisatie. Onlangs bleek positron-emissie tomografie
computertopografie (PET/CT) beeldvorming met 89Zr-atezolizumab (ook bekend als
89Zr-MPDL3280A), een PET-gelabeld antilichaam tegen PD-L1, beter te correleren
met de respons op remming van PD-L1 dan immunohistochemie - of op
RNA-sequencing gebaseerde voorspellende biomarkers in verschillende solide
tumoren. Door voorafgaand aan CD19-gerichte CAR T-celtherapie een
89Zr-atezolizumab-PET/CT-scan uit te voeren, kon PD-L1-expressie op een
niet-invasieve manier worden gedefinieerd.
Bovendien kan een herhaalde 89Zr-atezolizumab-PET/CT-scan in het geval van een
vermoedelijke terugval of non-respons onderscheid maken tussen
lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerde inflammatoire reactie zonder
dat invasieve biopsieën nodig zijn. Fluor-18-deoxyglucose
(18F-FDG)-PET/CT-scans worden momenteel gebruikt voor de diagnose, stadiëring
en evaluatie van de respons bij patiënten met NHL. De beoordeling van de
respons met 18F-FDG-PET/CT kan echter regelmatig vals-positief zijn als gevolg
van pseudo-progressie of lokale immuunactivatie (histiocytische of
sarcoïdachtige reacties). Meestal worden deze reacties gemedieerd door
macrofagen/histiocyten waarvan bekend is dat ze PD-L1 hoog tot expressie
brengen in vergelijking met de lage expressie van tumorcellen. Daarom zou een
89Zr-atezolizumab kunnen worden gebruikt om onderscheid te maken tussen een
terugval/non-respons of een behandelingsgerelateerde ontstekingsreactie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518422-32-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:
De eerste primaire doelstelling van dit onderzoek is het bestuderen van de
expressie van PD-L1 in normaal weefsel en lymfoomlaesies voorafgaand aan CAR
T-celtherapie bij LBCL-patiënten door middel van 89Zr-atezolizumab
PET/CT-beeldvorming en het correleren van de 89Zr-atezolizumab-distributie
voorafgaand aan de behandeling aan de respons op CD19-gerichte CAR
T-celtherapie, waardoor klinisch relevante PD-L1-expressie kan worden
geïdentificeerd.
Het tweede primaire doel is om te onderzoeken of de opname van
89Zr-atezolizumab, bepaald door de intensiteit van 89Zr-atezolizumab
PET/CT-beeldvorming (SUV), gebruikt kan worden om onderscheid te maken tussen
lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerde inflammatoire reactie
(histiocytaire/ sarcoïd-like reactie) bij patiënten met een 18F-FDG-positief
PET/CT-signaal na CAR T-celtherapie.
Secundaire doelstellingen:
a) Om de distributie van 89Zr-atezolizumab vóór de behandeling te correleren
met de piekexpansie en persistentie van CAR T-cellen na infusie.
b) Om de opname van 89Zr-atezolizumab vóór de behandeling te correleren met
CAR-T-celtherapie-gerelateerde bijwerkingen van graad 1-5
(cytokine-release-syndrome (CRS) en immune effector cell associated
neurotoxicity (ICANS)).
c) Om tumor-89Zr-atezolizumab-opname te correleren met PD-L1-expressie van
tumor- en tumor infiltrerende cel, bepaald door middel van immunohistochemie op
een vers tumorbiopt.
d) Om de distributie van 89Zr-atezolizumab te vergelijken in bestraalde versus
niet-bestraalde lymfoomlaesies bij patiënten die radiotherapie krijgen als
bridging strategie voorafgaand aan CAR T-celinfusie. Indien mogelijk zullen
deze resultaten worden vergeleken met PD-L1-express van tumor- en tumor
infiltrerende cel, bepaal door middel van immunohistochemie op een verse
tumorbiopsie van een bestraalde lymfoomlaesie.
e) Het bepalen van de incidentie van een behandelingsgerelateerde inflammatoire
reactie op 18F-FDG-PET/CT-scan (histiocytaire/sarcoïd-like reactie) na CAR
T-celtherapie.

Het betreft een single-center, single-arm pilot studie om de expressie van
PD-L1 in patiënten met LBCL en zijn rol in het onvoldoende of niet responderen
op CAR T-celtherapie op een niet-invasieve manier te onderzoeken. Daarnaast
wordt het gebruik van PD-L1 PET/CT-imaging om onderscheid te kunnen maken
tussen lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerd inflammatoire reactie
(histiocytaire/sarcoid-like reactie) in het geval van een verdenking op een
terugkeer van ziekte of niet-responsieve ziekte na CAR T-celtherapie
onderzocht.

Bij patiënten die deelnemen aan deze studie zal voorafgaand aan CAR T-celtherapie een 89Zr-atezolizumab PET/CT scan verricht worden om zo inzicht te krijgen in de PD-L1 expressie van deze patiënten en deze te onderzoeken of er een correlatie is met respons op CAR T-celtherapie. Indien er na behandeling sprake is van refractaire ziekte of een non-respons zal deze scan herhaald worden om te onderzoeken of op basis van de scan onderscheid gemaakt kan worden tussen lymfoomactiviteit en een behandelingsgerelateerde inflammatoire reactie. Patiënten met R/R LBCL zullen verder behandeld worden met CAR T-celtherapie volgens standaard procedure.

Voor dit beeldvormend onderzoek zijn maximaal 6 extra bezoeken aan de kliniek
nodig voor screening, 89Zr-atezolizumab-injectie, een PET/CT-scan en indien
veilig een biopsie binnen 7 dagen na de PET-scan. Bij een positief 18F-FDG
PET/CT-signaal aan het einde van de behandeling zijn daarnaast nog twee extra
bezoeken nodig voor de tweede 89Zr-atezolizumab-injectie en de PET/CT-scan. De
biopsie die daarna wordt genomen, maakt deel uit van de standaardprocedure van
zorg.
Bij overbrugging met radiotherapie en afhankelijk van de toegankelijkheid van
de tumorlaesies, wordt aan patiënten gevraagd of ze een extra biopsie willen
ondergaan. In de praktijk zullen de meeste procedures worden gecombineerd met
bezoeken aan het ziekenhuis in het kader van standaard klinische zorg, om zo de
patiëntbelasting te minimaliseren.
De intraveneuze tracer-injectie 89Zr-atezolizumab vindt plaats tussen dag -19
en dag -10 van de CAR T-celinfusie (afhankelijk van de tijd die nodig is voor
de overbruggingsstrategie). Alle patiënten zullen gedurende ten minste 30
minuten na injectie van 89Zr-atezolizumab worden geobserveerd om te controleren
op mogelijke acute infusie-gerelateerde bijwerkingen. De daaropvolgende
89Zr-atezolizumab PET/CT scan vindt 7 dagen later plaats (dag -15 tot dag -6).
De PET/CT scan wordt binnen 7 dagen gevolgd door een biopsie indien dit medisch
wenselijk en haalbaar wordt geacht. Het afnemen van het biopt zal altijd vóór
dag -5 plaatsvinden. Het optimale tijdstip voor de 89Zr-atezolizumab PET/CT
scan zal bij de eerste 3 patiënten worden bepaald. Zij zullen zowel op dag 4
als 7 een 89Zr-atezolizumab PET/CT scan zullen krijgen.
In geval van een 18F-FDG-positief PET/CT signaal aan het einde van de
behandeling zal nog een 89Zr-atezolizumab-injectie worden gegeven, gevolgd door
een 89Zr-atezolizumab PET/CT-beeldvorming en een biopsie binnen 7 dagen indien
dit medisch wenselijk en haalbaar wordt geacht.
De stralingsbelasting na toediening van 37 MBq 89Zr-atezolizumab is 18.1 mSv.
De tegelijkertijd uitgevoerde low-dose CT-scan heeft een stralingsbelasting van
1,0 mSv. Patiënten krijgen dus 37 of 74 MBq doses 89Zr-atezolizumab en
ondergaan 1 of 2 CT-scans met een lage dosis. De stralingsblootstelling zal
19.1 mSv per beeldronde zijn. Naast PET/CT-beeldvorming zullen patiënten worden
gevraagd om 12 bloedmonsters (108 ml) af te staan, die worden afgenomen
tegelijk met standaard klinische en poliklinische zorg. Een tumorlaesie zal
binnen 7 dagen na de 89Zr-atezolizumab PET/CT-scans worden gebiopteerd indien
dit medisch veilig en haalbaar wordt geacht. Op basis van eerder uitgevoerd
literatuuronderzoek wordt het risico gepaard met tumorbiopten als laag
beschouwd, gezien het kleine risico op significante of ernstige complicaties of
overlijden. Het risico van 89Zr-atezolizumab wordt als acceptabel beschouwd op
basis van uitgebreide preklinische tests van de afzonderlijke componenten
(89Zr-tracer en atezolizumab) en klinische veiligheidsgegevens van de eerste
89Zr-atezolizumab-studie bij mensen, waarbij slechts één laaggradige bijwerking
(pruritus, graad 1) is opgetreden. Hoewel deelnemende patiënten zelf niet
direct baat hebben bij deze studie, zullen de resultaten van deze studie
waardevol zijn voor ons begrip van de tumorimmuunrespons en zullen ze
richtinggevend zijn voor verder prospectief onderzoek en
behandelingsbeslissingen. Na deelname aan de beeldvormingsstudie zullen in
aanmerking komende patiënten doorgaan met CD19-gerichte CAR T-celbehandeling,
op voorwaarde dat ze blijven voldoen aan de geschiktheidscriteria om
CD19-gerichte CAR T-cellen te ontvangen.