Een adaptief, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2/3-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van VX-147 bij volwassen en pediatrische proefpersonen met APOL1-gemedieerde proteïnurische nierziekte

Het apolipoproteïne L1 (APOL1)-gen komt tot expressie in meerdere organen bij
mensen, waaronder de
lever en nier.1,2 De biologische functie van APOL1 is bescherming tegen
parasitaire infecties
(Trypanosoma brucei brucei [T. b. brucei]).3 APOL1 wordt aan endocytose
onderworpen door T. b. brucei en
getransporteerd naar lysosomen, waar het in het lysosomale membraan wordt
ingebracht en poriën vormt die leiden
tot zwelling en dood van parasieten.4 Van APOL1 is aangetoond dat het de
progressie van chronische nieren stimuleert
ziekte (CKD), inclusief interferon-geïnduceerde nefropathie, humaan
immunodeficiëntievirus
nefropathie, lupus-nefritis, focale segmentale glomerulosclerose en andere
vormen van niet-diabetische
nierziekte.2, 5-8 Er zijn 2 mutaties van APOL1 genaamd G1 en G2. G1 codeert
voor een gecorreleerd
paar niet-synonieme aminozuurveranderingen (S342G en I384M), G2 codeert voor
een 2 aminozuur
deletie (N388del:Y389del) nabij de C-terminus van het eiwit, en G0 is de
voorouder (laag risico)
allel.8 Deze APOL1-mutaties komen uitsluitend voor bij patiënten van Afrikaanse
afkomst.
CKD die optreedt bij patiënten met 2 APOL1-mutaties wordt APOL1-gemedieerde
nierziekte genoemd
(AMKD). Het mechanisme waarmee APOL1-mutaties bijdragen aan de ontwikkeling en
progressie van nierziekte wordt verondersteld te wijten te zijn aan het
porievormende vermogen.2, 5-7, 9 In de
nier wordt APOL1 tot expressie gebracht in podocyten, endotheelcellen
(inclusief glomerulaire endotheelcellen).
cellen), en enkele tubulaire cellen.2, 9 Podocyt-specifieke expressie van APOL1
G1 of G2 (maar niet G0)
bij transgene muizen worden structurele en functionele veranderingen, waaronder
albuminurie, verminderd
nierfunctie, afwijkingen van de podocyten en glomerulosclerose.10
Individuen van Afrikaanse afkomst hebben een hoger risico op het ontwikkelen
van een nierziekte, en de
nierziekte heeft een agressiever beloop met een afname tot nierziekte in het
eindstadium (ESKD)
sneller dan bij individuen van niet-Afrikaanse afkomst.2, 5-8 Hoewel dit de
eerste was
vermoedelijk te wijten aan ongelijkheden in de gezondheidszorg, toonden
genoombrede associatiestudies aan
dat de aanwezigheid van 2 APOL1-mutaties tot 70% van de oorzaak van
niet-diabetische nierziekte verklaart
ziekte.11 De aanwezigheid van G1/G1, G2/2 of G1/G2 leidt tot een 3 maal tot 17
maal groter risico op
ontwikkeling van nierziekte;12, 13 en als er een nierziekte optreedt, dan is
dat 2 tot 3 keer 8, 14
groter risico op ESKD in vergelijking met mensen zonder 2 APOL1-mutaties. Het
effect van de APOL1
mutaties kunnen in de kindertijd beginnen en presenteren zich vaak als
behandelingsresistente proteïnurie.15, 16

• Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-147 om proteïnurie te verminderen
• Het beoordelen van de werkzaamheid van VX-147 op de nierfunctie zoals gemeten
aan de hand van de eGFR-helling

Dit is een adaptieve fase 2/3-studie van VX 147 bij proefpersonen met
APOL1-gemedieerde proteïnurische nierziekte die is ontworpen om een dosis VX
147 te selecteren en de werkzaamheid en veiligheid van de geselecteerde dosis
vast te stellen (Figuur 2 1). Proefpersonen, onderzoekers en de sponsor zullen
blind zijn voor de behandelingsopdracht in fase 2 en fase 3.
In fase 2 zullen ongeveer 66 proefpersonen 1:1:1 worden gerandomiseerd om VX
147 15 mg eenmaal daags, VX 147 45 mg eenmaal daags of placebo te krijgen op
een achtergrond van standaardzorg. Doses voor fase 2 werden geselecteerd op
basis van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetische resultaten van
eerdere en lopende klinische onderzoeken met VX-147. Nadat de laatste
proefpersoon in fase 2 het bezoek van week 12 heeft voltooid, zal de
onafhankelijke datamonitoringcommissie (IDMC) de UPCR-, veiligheids- en
farmacokinetische gegevens in fase 2 beoordelen en een fase 3-dosis aanbevelen.
Het is de bedoeling dat ongeveer 400 proefpersonen worden ingeschreven in fase
3.
Proefpersonen die zijn ingeschreven voordat de fase 3-dosis is geselecteerd en
die de geselecteerde dosis of placebo hebben gekregen, zullen hun
oorspronkelijke behandelingsopdracht geblindeerd voortzetten totdat de studie
is voltooid. Proefpersonen die vóór de selectie van de fase 3-dosis waren
ingeschreven en die de niet-geselecteerde dosis kregen, zullen op een
geblindeerde manier overschakelen op de geselecteerde dosis, nadat de fase
3-dosis is bepaald.
Na dosisselectie zal er een tussentijdse analyse (IA) zijn wanneer ongeveer 290
proefpersonen met de VX-147 geselecteerde dosis of placebo 48 weken follow-up
hebben voltooid, en er zal een definitieve analyse zijn bij voltooiing van de
studie (d.w.z. wanneer de ingeschreven proefpersonen ten minste 2 jaar aan
eGFR-gegevens hebben en er zich ongeveer 187 samengestelde klinische
uitkomstgebeurtenissen hebben voorgedaan). Om de studie-integriteit te
behouden, wordt de IA uitgevoerd door een onafhankelijke, niet-geblindeerde
statisticus voor de IDMC. Bij de IA wordt het primaire eindpunt van procentuele
verandering in UPCR ten opzichte van baseline in week 48 achtereenvolgens
getest in de totale populatie en vervolgens, indien positief, in de
FSGS-subgroep; als beide positief zijn, wordt de eGFR-helling getest in de
totale populatie. Wanneer het onderzoek is voltooid, wordt een eindanalyse
uitgevoerd voor het primaire eindpunt van de eGFR-helling en indien positief,
wordt het secundaire eindpunt van tijd tot samengesteld klinisch resultaat
getest.
Proefpersonen in fase 2 en fase 3 zullen worden gestratificeerd op basis van
screening UPCR (>=1,5 g/g of <1,5 g/g) en screening eGFR (<45 ml/min of >=45
ml/min). Bovendien zullen proefpersonen in fase 3 worden gestratificeerd op
basis van regio, het gebruik van natriumglucose-cotransporter2 (SGLT2)-remmers
bij baseline en FSGS-diagnose (FSGS en niet-FSGS).
Alle proefpersonen zullen 28 (±7) dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel een veiligheidsopvolgbezoek (SFUV) afleggen.
Proefpersonen die ESKD bereiken, stoppen met het toedienen van het
onderzoeksgeneesmiddel, maar blijven in het onderzoek totdat het onderzoek is
voltooid.

Actief bestanddeel: VX-147 Activiteit: APOL1-remmer Sterkte en toedieningsweg: VX-147 15mg-tabletten of overeenstemmende placebotabletten voor orale toediening

Risico*s in verband met VX147
De veiligheid van dit onderzoeksproduct is niet volledig vastgesteld. Sinds
december 2021 is VX-147, het onderzoeksmiddel, onderzocht in verschillende
onderzoeken. 229 deelnemers hebben het onderzoeksmiddel VX-147 gekregen
(waaronder 213 gezonde deelnemers en 16 deelnemers met APOL1-gemedieerde FSGS),
en VX-147 werd over het algemeen goed verdragen. FSGS (focale segmentale
glomerulosclerose) is een ziekte waarbij littekenweefsel zich ontwikkelt op de
kleine delen van de nieren die afval uit het bloed filteren.
De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij 2 of meer van 100 gezonde
deelnemers in de onderzoeken zijn:
· Hoofdpijn: Komt voor bij 9 op de 100 deelnemers
· Diarree (dunne, waterige ontlasting): Komt voor bij 4 op de 100 deelnemers
· Misselijkheid (gevoel te moeten braken): Komt voor bij 2 op de 100 deelnemers

De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij 2 of meer van de 16
deelnemers met APOL1-gemedieerde FSGS in de onderzoeken zijn onder andere:
• Hoofdpijn: Komt voor bij 4 van de 16 deelnemers
• Rugpijn: Komt voor bij 3 van de 16 deelnemers
• Misselijkheid (gevoel te moeten braken): Komt voor bij 3 van de 16 deelnemers
• Afname van het bicarbonaat in het bloed (een stof die helpt om de
zuurconcentratie in het bloed te handhaven): Komt voor bij 2 van de 16
deelnemers
• Diarree (dunne, waterige ontlasting): Komt voor bij 2 van de 16 deelnemers
• Duizeligheid: Komt voor bij 2 van de 16 deelnemers
• Brandend maagzuur: Komt voor bij 2 van de 16 deelnemers
• Vermoeidheid: Komt voor bij 2 van de 16 deelnemers

Risico*s van geneesmiddelinteractie (geneesmiddelen die met of tegen elkaar
werken):
De combinatie van het onderzoeksmiddel en andere medicijnen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitamines kan schadelijk voor u
zijn. Het is erg belangrijk dat u tijdens uw deelname aan het onderzoek uw
onderzoeksarts vertelt over elk geneesmiddel, elk voedingssupplement, elke
natuurlijke remedie en elke vitamine die u neemt en elke verandering van wat u
neemt. Er kunnen bepaalde dingen zijn die u tijdens het onderzoek niet kunt
eten of drinken.