Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509583-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling:Het inschatten van de werkzaamheid van dostarlimab bij deelnemers met dMMR/MSI-H rectaalkanker in stadium…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
cCR12 (volledige klinische respons) zoals beoordeeld op basis van
onafhankelijke centrale beoordeling (independent central review, ICR),
gedefinieerd als het behouden van cCR gedurende 12 maanden. De periode van 12
maanden start op het moment van de eerste ziektebeoordeling na de laatste dosis
onderzoeksinterventie waaruit cCR beoordeeld op basis van ICR blijkt.
Secundaire uitkomstmaten
• cCR24 zoals beoordeeld op basis van ICR, gedefinieerd als het behouden van
cCR gedurende 24 maanden. De periode van 24 maanden start op het moment van de
eerste ziektebeoordeling na de laatste dosis onderzoeksinterventie waaruit cCR
blijkt beoordeeld op basis van ICR.
• cCR36 zoals beoordeeld op basis van ICR, gedefinieerd als het behouden van
cCR gedurende 36 maanden. De periode van 36 maanden start op het moment van de
eerste ziektebeoordeling na de laatste dosis onderzoeksinterventie waaruit cCR
beoordeeld op basis van ICR blijkt.
• EFS3 zoals beoordeeld door de onderzoeker, gedefinieerd als in leven blijven
en zonder 1) ziekteprogressie die operatie verhindert, 2) lokaal recidief en 3)
recidief op afstand, zoals beoordeeld door de onderzoeker 3 jaar na de eerste
dosis onderzoeksinterventie.
• EFS zoals beoordeeld door de onderzoeker, gedefinieerd als tijd vanaf de
datum van de eerste dosis onderzoeksinterventie voor een van de volgende
bijwerkingen: 1) progressie van de ziekte die een operatie verhindert, 2)
lokaal recidief, 3) recidief op afstand (alle zoals beoordeeld door de
onderzoeker) of 4) overlijden door welke oorzaak dan ook
• cCR12 volgens beoordeling van de onderzoeker
• cCR24 volgens beoordeling van de onderzoeker
• cCR36 volgens beoordeling van de onderzoeker
• ORR op basis van ICR, gedefinieerd als het bereiken van PR, nCR of cCR bij
PIDA of ten minste 4 weken, maar niet langer dan 8 weken na PIDA voor
deelnemers met nCR of iCR (PIDA 2)
• ORR bij PIDA volgens beoordeling van de onderzoeker
• Percentage orgaanbehoud na 3 jaar, gedefinieerd als het niet ondergaan van
TME, als primaire behandeling of vanwege lokaal recidief of die geen permanent
colostoma hebben gekregen, op enig moment tot 3 jaar
• Ziektespecifieke overleving (Disease-Specific Survival, DSS), gedefinieerd
als tijd vanaf de datum van de eerste dosis onderzoeksinterventie tot
overlijden vanwege de onderzochte ziekte
• DSS5, gedefinieerd als niet-overlijden vanwege de onderzochte ziekte 5 jaar
na de eerste dosis onderzoeksinterventie
• OS, gedefinieerd als tijd vanaf de eerste dosis onderzoeksinterventie tot
overlijden door welke oorzaak dan ook
• OS5, gedefinieerd als in leven zijn 5 jaar na de eerste dosis
onderzoeksinterventie
• Frequentie en ernst van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen,
immuungerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen die leiden tot overlijden of
het staken van de onderzoeksinterventie
• Serumconcentraties en PK-parameters (C-EOI en Cdal) voor dostarlimab
• Incidentie van ADA*s tegen dostarlimab
Achtergrond van het onderzoek
In de Verenigde Staten en Europa is de alom aanvaarde gebruikelijke zorg voor
lokaal gevorderde rectaalkanker neoadjuvante therapie gevolgd door een operatie
en adjuvante chemotherapie. Er is echter een steeds grotere hoeveelheid
literatuur die behandeling ondersteunt met zowel gelijktijdige
chemoradiotherapie als chemotherapie in de neoadjuvante setting.
Helaas leidt chemo- en radiotherapie voor lokaal gevorderde rectaalkanker tot
aanzienlijke morbiditeit bij patiënten, waaronder darm-, urinaire en seksuele
disfunctie, secundaire maligniteit, onvruchtbaarheid en een aanzienlijk
verminderde kwaliteit van leven.
Resultaten uit medisch-wetenschappelijke onderzoeken bij verschillende
tumortypen hebben aangetoond dat anti-PD-1-antilichamen, waaronder dostarlimab,
effectief zijn bij metastatische dMMR-tumoren onafhankelijk van het weefsel
waarin ze zijn ontstaan.
Onderzoeken naar het gebruik van immuuntherapie in dMMR/MSI-H colonkanker in
een vroeg stadium bieden nog meer ondersteuning voor het gebruik van
immuuntherapie bij deze populatie.
Het doel van dit onderzoek is dostarlimab als monotherapie te bestuderen bij
deelnemers met lokaal gevorderde mismatch-reparatiedeficiënte
(dMMR)/microsatellietinstabiliteit-hoge (MSI-H) rectaalkanker die niet eerder
zijn behandeld.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509583-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling:
Het inschatten van de werkzaamheid van dostarlimab bij deelnemers met
dMMR/MSI-H rectaalkanker in stadium II/III (lokaal gevorderd) die niet eerder
is behandeld.
Secundaire doelstellingen:
- Het nader inschatten van de werkzaamheid van dostarlimab bij deelnemers met
dMMR/MSI-H rectaalkanker in stadium II/III (lokaal gevorderd) die niet eerder
is behandeld.
- Het inschatten van de veiligheid en verdraagbaarheid van dostarlimab bij
deelnemers met dMMR/MSI-H rectaalkanker in stadium II/III (lokaal gevorderd)
die niet eerder is behandeld.
- Het beschrijven van de farmacokinetiek van dostarlimab bij deelnemers met
dMMR/MSI-H rectaalkanker in stadium II/III (lokaal gevorderd) die niet eerder
is behandeld.
- Het vaststellen van de immunogeniciteit van dostarlimab bij deelnemers met
dMMR/MSI-H rectaalkanker in stadium II/III (lokaal gevorderd) die niet eerder
is behandeld.
Onderzoeksopzet
Alle deelnemers ronden een geschiktheidsonderzoeksperiode van maximaal 28 dagen
af om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor deelname. Deelnemers die in
aanmerking komen en die pathologisch bevestigde, eerder onbehandelde lokaal
gevorderde rectaalkanker hebben die dMMR/MSI-H is (zoals vastgesteld door
lokale tests) gaan meedoen aan de interventieperiode en worden behandeld met
intraveneus dostarlimab 500 mg om de 3 weken gedurende 9 kuren, hoewel de
onderzoeksinterventie voortijdig kan worden gestaakt in het geval van
ziekteprogressie of onverdraagbare toxiciteit. Farmacokinetische en
immunogeniciteitsmonsters worden op bepaalde tijdstippen afgenomen bij alle
deelnemers. De veiligheidsbeoordeling bestaat onder andere uit de verzameling
van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen, klinische
laboratoriumbeoordelingen, elektrocardiogrammen, performancestatus volgens de
Eastern Cooperative Oncology Group, lichamelijke onderzoeken, gelijktijdige
geneesmiddelen en lichaamsfuncties.
Als, op welk moment dan ook tijdens de toediening van de onderzoeksinterventie,
bij de deelnemer sprake is van bewijs van ziekteprogressie, wordt hij/zij
overgezet op de behandeling volgens de gewone medische zorg. Deze wordt gekozen
naar het oordeel van de onderzoeker. Details over de geselecteerde volgende
antikankerbehandeling, de reactie erop en overlevingsuitkomsten van deze
deelnemers worden verzameld. Elke deelnemer die volledige klinische respons
behaalt vóór het einde van de interventieperiode blijft de
onderzoeksinterventie krijgen.
Na afronding van de interventieperiode ondergaan deelnemers na de interventie
een ziektebeoordeling, waaronder endoscopie, rectale MRI en CT van borst, buik
en bekken. Deze beoordelingen worden bestudeerd om de klinische respons vast te
stellen. Behandelbeslissingen worden genomen op basis van de beoordeling van de
onderzoeker van de klinische respons.
Als de deelnemer aan de criteria voor klinische respons voldoet, begint hij/zij
de niet-operatieve behandelperiode. Als de respons van de deelnemer minder is
dan de klinische respons gaan hij/zij verder met
de behandeling volgens de gewone medische zorg.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dostarlimab 500 mg intraveneus om de 3 weken gedurende 9 kuren
Inschatting van belasting en risico
De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor (meer dan 1 per 10 mensen):
- Te weinig rode bloedcellen. Dit kan leiden tot bloedarmoede, wat zich
kenmerkt door vermoeidheid en kortademigheid en waarvoor eventueel een
bloedtransfusie nodig is.
- Traag werkende schildklier
- Misselijkheid
- Braken
- Diarree of frequente dunne ontlasting
- Jeuk
- Huiduitslag
- Koorts
- Verhoogde leverwaarden in het bloed
De volgende bijwerkingen komen geregeld tot vaak voor (tot 1 op de 10 mensen):
- Verminderde productie van bijnierschorshormonen. Dit kan zich uiten als een
gevoel van zwakte/slapte en lage bloeddruk
- Te snel werkende schildklier
- Ontsteking van de longen, met kortademigheid en benauwdheid
- Ontsteking van de alvleesklier, wat pijn in de bovenbuik kan geven. Ernstige
vormen gaan gepaard met misselijkheid, braken, koorts en versnelde hartslag.
- Ontsteking in de dikke darm, wat buikpijn of diarree kan geven.
- Spierpijn
- Koude rillingen
De volgende bijwerkingen komen weinig voor (tot 1 op de 100 mensen):
- Afbraak van rode bloedcellen. Dit heet autoimmuun hemolytische anemie, en kan
vermoeidheid, duizeligheid, geelzucht of snelle hartslag veroorzaken
- Ontsteking van de schildklier
- Ontsteking van de hypofyse (hormoonklier in de hersenen)
- Ernstig ontregelde diabetes met zeer hoge bloedsuikerspiegels
- Insulineafhankelijke diabetes (type 1)
- Ontsteking van de slokdarm
- Ontsteking van de hersenen
- Ontsteking van het oog, met roodheid, wazig zien of verlies van het zicht
- Ontsteking van de hartspier
- Ontsteking van de lever
- Reumatische pijn in verschillende spiergroepen (genaamd polymyalgia reumatica)
- Ontsteking van de nieren
- Myasthenia gravis (ziekte met spierzwakte in het hele lichaam)
- Gewrichtsontsteking ontstaan door het eigen afweersysteem
- Ontsteking van het maagslijmvlies
- Ontsteking van de dunne darm
- Ontsteking van de bloedvaten in het maagdarmstelsel
- Ontsteking van de spieren, gepaard gaand met spierzwakte, zwelling en pijn
- Ontsteking in het gehele lichaam, wat leidt tot of koorts of juist een lage
lichaamstemperatuur, lage bloeddruk, versnelde hartslag, versnelde ademhaling
en ofwel te veel ofwel te weinig witte bloedcellen.
- Infusiegerelateerde reacties. Deze kunnen optreden binnen 24 uur na een
intraveneuze infusie of injectie maar kunnen ook nog tot ongeveer 2 weken later
optreden. Symptomen zijn duizeligheid, flauwvallen, flushing (roodheid en warme
opvliegers in gelaat ), uitslag, koorts, koude rillingen, kortademigheid, te
hoge of te lage bloeddruk, toegenomen hartslag, zwelling van lippen, tong of
gelaat, misselijkheid/beroerd voelen, rug pijn of pijn op de injectieplaats.
Infusiegerelateerde reacties zijn in principe omkeerbaar met behandeling, maar
kunnen zeer ernstig en zelfs levensbedreigend zijn.
De volgende bijwerkingen zijn zeldzaam maar kunnen ernstig zijn en zijn
immuun-gerelateerd en zijn gezien bij monotherapie met dostarlimab (als het
als enige geneesmiddel gegeven wordt) maar ook bij behandelcombinaties met
dostarlimab:
- Overactieve immuuncellen. Het afweersysteem werkt dan te hard, wat schade
geeft aan de lichaamsweefsels en organen. Dit kan gepaard gaan met een
oncontroleerbare koorts, vergrote milt, tekort aan bloedcellen en
leverafwijkingen. Dit is een ernstige aandoening die levensbedreigend/fataal
kan zijn (genaamd hemofagocytaire lymfohistiocytose).
- Een neurologisch ziektebeeld waarbij het afweersysteem delen van het
zenuwstelsel aanvalt. Hier kunnen tintelingen in handen en voeten bij optreden,
maar ook pijn, spierzwakte en problemen met de coördinatie (Guillain-Barré
syndroom).
Risico*s van de metingen:
- Bloedafname: pijn, bloeduitstorting, irritatie of roodheid rondom de
prikplaats, flauwvallen/licht in het hoofd kan optreden. In zeldzame gevallen
treedt infectie en/of zwelling en roodheid op rondom een bloedvat.
- ECG: huiduitslag of irritatie van de plakkers
- CT-scan: blootstelling aan straling (totaal 171 mSv) en allergische reactie
op contrastvloeistof (mild tot ernstig (met ademhalingsproblemen en shock)).
Ook kan de injectie van contrastvloeistof pijn, zwelling, bloeduitstorting,
irritatie of roodheid geven rondom de injectieplaats. In zeldzame gevallen kan
infectie optreden.
- Biopsie tijdens endoscopie: ongemak, flauwvallen, gevoeligheid of een beurs
of pijnlijk gevoel, zwelling of littekenvorming op de plek van het biopt. In
zeldzame gevallen kan er een infectie optreden rondom de biopsieplaats.
Risico ten aanzien van het verwachte resultaat van de behandeling:
Dostarlimab is in de experimentele fase bij mensen met rectumkanker. Een ander,
huidig onderzoek met dostarlimab bij patiënten met vroeg stadium rectumkanker
laat tot dusver zien dat dostarlimab patiënten kan helpen bij het gedurende een
langere periode uitstellen van operatie, chemotherapie en bestraling. Er is
echter een risico dat behandeling tijdens deze studie niet leidt tot de
gewenste ziekteremissie. Dan wordt er alsnog overgegaan op de standaardzorg
bestaande uit chemotherapie, bestraling en/of een operatie.
Publiek
Van Asch van Wijckstraat 55H
Amersfoort 3811 LP
NL
Wetenschappelijk
Van Asch van Wijckstraat 55H
Amersfoort 3811 LP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Is minimaal 18 jaar (of de lokale wettelijke meerderjarigheid) op het moment
van ondertekening van het ICF
2. Heeft histologisch bevestigde, lokaal gevorderde rectumadenocarcinoom in
stadium II tot III (T3-T4, N0 of elke T, N+).
3. Heeft een radiologisch en endoscopisch beoordeelbare ziekte.
4. Heeft een tumor die de aanwezigheid aantoont van ofwel:
a. dMMR-status; de MMR-status moet worden bepaald aan de hand van IHC voor
MMR-eiwitexpressie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) waar het verlies van 1 of meer
eiwitten wijst op dMMR; MMR-status kan lokaal worden bepaald of door het
centrale laboratorium; of
b. MSI-H-fenotype zoals aangetoond aan de hand van polymerasekettingreactie of
weefselsequentieanalyse van de volgende generatie; MSI-H kan lokaal worden
bepaald.
OPMERKING: Deelnemers van wie bekend is dat ze het syndroom van Lynch hebben en
die een specifieke kiembaan-gerelateerde mutatie hebben in een MMR-gen (MLH1,
MSH2, MSH6, PMS2 of EPCAM), komen mogelijk in aanmerking voor deelname.
5. Heeft een gearchiveerd FFPE-weefselmonster dat beschikbaar moet zijn en moet
worden verstrekt aan het centrale laboratorium voor tests tijdens het
geschiktheidsonderzoek. Als er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is, is een
verse baselinebiopsie nodig.
6. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet
zwanger is of borstvoeding geeft en als een vrouw die zwanger kan worden een
anticonceptiemethode gebruikt die zeer effectief is
7. Heeft een ECOG-performancestatus van 0 of 1.
8. Heeft voldoende orgaanfunctie zoals vastgelegd in tabel 8 van het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Heeft een metastatische ziekte op afstand.
2. Heeft eerder bestraling, een systemische therapie of een operatie ondergaan
voor de behandeling van rectumkanker. Opmerking: een endoscopisch geleide
biopsie wordt niet als operatie gezien.
3. Heeft een tumor die, naar het oordeel van de onderzoeker, symptomatische
darmobstructie veroorzaakt of waarvoor om een andere reden een lokale ingreep
nodig blijkt of met spoed nodig is.
4. Heeft een bekende andere maligniteit met ziekteprogressie of waarvoor in de
afgelopen 2 jaar actieve behandeling nodig was. Uitzonderingen zijn onder
andere behandelde oppervlakkige vormen van huidkanker, oppervlakkige vormen van
blaaskanker en andere vormen van kanker in situ.
5. Is naar de mening van de onderzoeker immuungecompromitteerd.
6. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar
systemische behandeling nodig was, zie protocol 5.2.1. punt 6 voor details.
7. Kan geen MRI ondergaan.
8. Heeft last gehad van de volgende symptomen bij eerdere immuuntherapie: zie
protocol 5.1.1. punt 8 voor details
9. Heeft een zware operatieve ingreep of open biopsie ondergaan of heeft
traumatisch letsel gehad in de 28 dagen vóór inschrijving in het onderzoek.
10. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
11. Heeft cirrose of op dit moment een instabiele lever- of galziekte volgens
beoordeling door de onderzoeker, zie protocol 5.2.1. punt 11 voor details.
12. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van een medische
aandoening, behandeling of laboratoriumafwijking die mogelijk een verstorende
invloed heeft op de onderzoeksresultaten, die de deelname voor de volledige
duur van de onderzoeksbehandeling zou kunnen beïnvloeden of die erop wijst dat
deelname niet in het belang van de deelnemer is, naar de mening van de
onderzoeker.
13. Heeft een voorgeschiedenis of bewijs van hartafwijkingen zoals ernstige,
ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante afwijkingen op
het ECG in de 6 maanden vóór inschrijving in het onderzoek, zie protocol 5.2.1.
punt 14 voor details.
14. Krijgt een andere antikanker- of experimentele behandeling, zie protocol
5.2.1. punt 15 voor details.
15. Krijgt immuunonderdrukkende geneesmiddelen.
16. Heeft systemische corticosteroïden gekregen (>10 mg prednison(equivalent)
per dag) in de 7 dagen na de eerste dosis onderzoeksinterventie, zie protocol
5.2.1. punt 17 voor details.
17. Heeft in de 30 dagen vóór inschrijving in het onderzoek een levend vaccin
gekregen, zie protocol 5.2.1. punt 18 voor details.
18. Heeft of is van plan een orgaan- of stamceltransplantatie te ondergaan
waarbij gebruik wordt gemaakt van donorstamcellen (allogene
stamceltransplantatie)
19. Heeft een vastgelegde aanwezigheid van HBsAg bij het
geschiktheidsonderzoek, een positieve HCV-antilichaamtestuitslag bij het
geschiktheidsonderzoek , een positieve HCV RNA-testuitslag bij het
geschiktheidsonderzoek,
20. een bekende voorgeschiedenis van een hiv-infectie, zie protocol 5.2.1.
punt 19, 20, 21 & 22 voor details.
Raadpleeg voor een uitgebreide lijst met exclusiecriteria rubriek 5.2.1 van het
protocol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | 219369 |
| CTIS | CTIS2023-509583-22-00 |
| EudraCT | EUCTR2022-003289-18-NL |
| CCMO | NL83464.100.22 |