Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508750-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. PrimairDe werkzaamheid van DTX401 te evalueren bij het verminderen of elimineren van de afhankelijkheid van exogene…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Procentuele verandering ten opzichte van de baseline in week 48 in dagelijkse
inname van maïszetmeel voor de DTX401-groep vergeleken met de placebogroep
Secundaire uitkomstmaten
onderworpen aan veelvoud:
• Verandering ten opzichte van de baseline in week 48 in het aantal totale
dagelijkse doses maiszetmeel
• Verandering ten opzichte van de baseline in week 48 in het percentage
glucosewaarden in het hypoglykemische bereik (<70 mg/dl [3,9 mmol/l]),
beoordeeld op non-inferioriiteit; als non-inferioriteit wordt vastgesteld,
wordt het eindpunt op superioriteit getest.
• PGIC beoordelingsscore in week 48
niet onderworpen aan veelvoud:
• Verandering ten opzichte van de baseline in week 48 in de tijd tot
hypoglykemie (<54 mg/dl [3,0 mmol/l]) tijdens een gecontroleerde
vastenuitdaging (CFC)
• Verandering ten opzichte van de baseline in week 48 in het percentage
glucosewaarden in het bereik van 70-120 mg/dl (3,9-6,7 mmol/l), beoordeeld op
non-inferioriteit; als non-inferioriteit wordt vastgesteld, wordt het eindpunt
op superioriteit getest.
• Incidentie, ernst en relatie met het onderzoeksproduct voor TEAE's, TEAE's
van bijzonder belang, ernstige TEAE's, gerelateerde TEAE's, stopzettingen van
het onderzoek of het onderzoeksproduct als gevolg van AE's en fatale AE's
Achtergrond van het onderzoek
DTX401 is een gentherapie die wordt ontwikkeld voor de behandeling van
glycogeenstapelingsziekte type Ia (GSDIa). Patiënten met GSDIa hebben een
tekort aan het enzym glucose-6-fosfatase-eiwit (G6Pase) en kunnen daarom geen
glucose vrijmaken uit de glycogeenopslag in de lever tijdens vasten (dwz
tijdens de periode tussen maaltijden) en lopen het risico op ernstige
hypoglykemie bij vasten . DTX401-therapie zal naar verwachting
G6Pase-activiteit verschaffen, wat resulteert in een efficiënte afgifte van
glucose uit glycogeenvoorraden in de lever, waardoor het risico op hypoglykemie
tijdens perioden van vasten en de complicaties op de lange termijn die gepaard
gaan met GSDIa, wordt verminderd.
Het doel van deze studie is om de werkzaamheid en veiligheid van DTX401 te
onderzoeken bij pediatrische (8 tot <18 jaar) en volwassen (>= 18 jaar)
proefpersonen met GSDIa.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508750-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair
De werkzaamheid van DTX401 te evalueren bij het verminderen of elimineren van
de afhankelijkheid van exogene glucosevervangingstherapie die nodig is om de
glucosecontrole te behouden
Secundair
onderworpen aan veelvoud:
•Beoordelen van het effect van DTX401 op het verminderen van de frequentie van
exogene glucosesubstitutietherapie
•Beoordelen van het effect van DTX401 op de glucoseregulering
•Beoordelen van het effect van DTX401 op de ziektebeleving van proefpersonen
niet onderworpen aan veelvoud:
•Beoordelen van het effect van DTX401 op de glucoseregulatie
•Beoordelen van de veiligheid van de DTX401
Onderzoeksopzet
Onderzoek DTX401-CL301 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek ter bepaling van de werkzaamheid en ter bevestiging van de
veiligheid van DTX401, bij patiënten van 8 jaar en ouder met GSDIa.
Dit onderzoek omvat de volgende opeenvolgende fasen:
Screening (dag -122 tot dag -10): het centrum moet schriftelijke geïnformeerde
toestemming verkrijgen voor deelname aan het onderzoek voordat
onderzoeksspecifieke screeningstests of -beoordelingen worden uitgevoerd. (Voor
pediatrische proefpersonen moet een wettelijke vertegenwoordiger schriftelijke
geïnformeerde toestemming geven en moet de proefpersoon leeftijdsgeschikte
instemming geven om deel te nemen.)
Tijdens de screeningsperiode krijgt de proefpersoon een systeem voor continue
glucosecontrole (CGM), een meter voor capillaire glucosemetingen
(zelfgecontroleerde bloedglucose [self-monitored blood glucose, SMBG]) en het
elektronisch dagboek (e-dagboek) om te beginnen met het verzamelen van
baselinegegevens.
Randomisatie (dag -10 tot dag 0): de screening eindigt wanneer de proefpersoon
wordt gerandomiseerd. Het centrum wijst de proefpersoon willekeurig toe aan
DTX401- of placebobehandeling, met behulp van het interactieve
responstechnologie (IRT)-systeem, en plannen het infuus met het
onderzoeksmiddel (investigational product, IP; d.w.z. DTX401 of placebo) ten
minste 10 werkdagen voorafgaand aan de toediening van het infuus, zodat er tijd
is om het IP en de profylactische orale prednisolon/placebo-kit aan het centrum
te leveren.
Baseline (dag 0): de dag vóór de IP-toediening (d.w.z. dag 0) wordt de
proefpersoon in het ziekenhuis of de onderzoeksinstelling opgenomen voor
baselinebeoordelingen.
IP-toediening op dag 1: op dag 1 krijgen proefpersonen, die willekeurig zijn
toegewezen aan DTX401, een enkelvoudig, geblindeerd, perifeer intraveneus (IV)
infuus met DTX401 met 1,0 × 10^13 genoomkopieën (GC)/kg. Proefpersonen die
willekeurig zijn toegewezen aan placebo krijgen een enkelvoudig, geblindeerd,
perifeer IV-infuus met normale zoutoplossing.
Dag 15: proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan DTX401 beginnen met
een orale profylactische behandeling met prednisolon ter minimalisering of
voorkoming van mogelijke vector-geïnduceerde levereffecten (bijv. verhogingen
van transaminasen). Proefpersonen die willekeurig worden toegewezen aan een
IP-infuus met placebo krijgen een overeenstemmende orale placebobehandeling om
de onderzoeksblindering te behouden.
De primaire werkzaamheidsanalyseperiode (primary efficacy analysis period,
PEAP; dag 1 tot week 48): de PEAP is de tijd vanaf dag 1 na dosering tot en met
het afronden van de gecontroleerde vastenuitdaging in week 48. Het primaire
eindpunt en de secundaire werkzaamheidseindpunten worden geanalyseerd nadat de
laatste ingeschreven proefpersoon de beoordelingen in week 48 heeft afgerond.
IP-toediening in week 48: in week 48 krijgen proefpersonen een tweede
geblindeerd IP-infuus, nadat alle beoordelingen in week 48 zijn afgerond:
proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan DTX401 bij de baseline
krijgen placebo in week 48, terwijl de geschikte proefpersonen die willekeurig
zijn toegewezen aan placebo bij de baseline een enkelvoudig, geblindeerd,
perifeer IV-infuus met DTX401 krijgen met 1,0 × 10^13 GC/kg in week 48 (indien
nog steeds geschikt voor IP-infuus).
Proefpersonen beginnen met een orale profylactische behandeling met prednisolon
of overeenstemmende orale placebobehandeling 14 dagen na IP-toediening in week
48.
Opvolgingsperiode (week 48 tot en met week 144): onderzoeksbeoordelingen
tijdens de opvolgingsperiode zijn bedoeld voor de verdere karakterisering van
de werkzaamheid en veiligheid na toediening van DTX401 ter bepaling het
algehele risico-batenprofiel.
Na afronding van dit onderzoek (week 144 of vroegtijdige terugtrekking) wordt
aan alle proefpersonen die DTX401 krijgen gevraagd om zich in te schrijven in
het onderzoek voor opvolging op de lange termijn (ziektemonitoringsprogramma
[disease monitoring program, DMP] voor GSDIa), om de veiligheid en werkzaamheid
van DTX401 op de lange termijn te beoordelen via het DMP, gedurende ten minste
10 jaar (totale duur vanaf het eerste infuus) na toediening van DTX401.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten ontvangen een enkele IV infusie DTX401 en placebo (crossover).
Inschatting van belasting en risico
Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben:
U kunt last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van de
AAV8-gentherapievector, zoals beschreven in paragraaf 6.
U kunt last hebben van de metingen tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld:
bloedafname kan wat pijn doen. Of u kunt daardoor een bloeduitstorting
krijgen.
Meedoen aan het onderzoek kost u extra tijd, bijvoorbeeld om het elektronisch
dagboek in te vullen.
U moet gedurende langere tijd een CGM-controleapparaat dragen
Tijdens de gecontroleerde nuchtere test kunt u symptomen van hypoglykemie
ervaren (duizeligheid, trillen, zweten, honger, onvermogen om zich te
concentreren, verwardheid, prikkelbaarheid of humeurigheid). U moet uw
onderzoeker onmiddellijk op de hoogte brengen als dit gebeurt.
U moet opgenomen worden in het ziekenhuis.
U moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.
Wat zijn de mogelijke ongemakken van metingen tijdens het onderzoek?
Er kunnen ongemakken optreden in verband met de onderzoekshandelingen, zoals
irritatie door de plakkers die tijdens het ECG worden gebruikt of ongemak door
de gesloten ruimte waarin u zich bevindt tijdens de MRI. In bijlage E kunt u
meer lezen over de ongemakken en risico*s van de onderzoekshandelingen.
Het is mogelijk dat er tijdens een MRI-scan of tijdens een genetisch onderzoek
toevallig iets wordt ontdekt dat niet direct van belang is voor het onderzoek,
maar wel voor uw gezondheid of die van uw familieleden. In dit geval zal uw
eigen huisarts of specialist met u bespreken wat er verder moet gebeuren. De
kosten hiervan vallen onder uw eigen zorgverzekering.
Publiek
Leveroni Court 60
Novato 94949
US
Wetenschappelijk
Leveroni Court 60
Novato 94949
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen van >= 8 jaar op het moment van de geïnformeerde
toestemming.
2. Proefpersoon heeft een diagnose van GSDIa, bevestigd door een deficiënte
enzymatische activiteit (bij leverbiopsie) of door moleculaire testen van het
G6PC-gen waarbij 2 pathogene mutaties bekend worden; in geval van een enkele
pathogene mutatie: klinische diagnose is compatibel met GSDIa en afwezigheid
van karakteristieke kenmerken van GSDIb (d.w.z. chronische neutropenie,
ontstekingsziekte van de darm).
3. De proefpersoon krijgt momenteel een therapeutische behandeling met
maïszetmeel (of equivalent), volgens internationale richtlijnen/aanbevelingen
(Bijlage 1) met stabiele voedings, glycemische en klinische status en is
klinisch stabiel, zoals blijkt uit:
a. niet meer dan 10% variatie in de wekelijkse gemiddelde dagelijkse inname van
maiszetmeel (of equivalent) gedurende de afgelopen 4 weken.
b. niet meer dan 25% variatie in de wekelijkse gemiddelde dagelijkse inname van
non-maiszetmeel koolhydraten gedurende de afgelopen 4 weken.
c. niet meer dan 15% variatie in het wekelijkse percentage van de waarden in
het beoogde bloedglucosebereik (60-120 mg/dl) gedurende de afgelopen 4 weken,
zoals gemeten door CGM en bevestigd door SMBG. Als er geen adequate bevestiging
wordt waargenomen, moet deze beoordeling door SMBG worden uitgevoerd.
d. Geen ziekenhuisopname vanwege hypoglykemie en geen ernstige hypoglykemische
gebeurtenis (SHE) gedurende de periode van 4 weken voorafgaand aan randomisatie
en dosering (zie paragraaf 10.4.2 voor meer details over SHE), ondanks
voorvallen van hypoglykemie als gevolg van onvermijdelijke en onvoorzienbare
gebeurtenissen (bijv. infectie, trauma) die tijdelijk voorkomen dat de patiënt
enterale inname tolereert of de metabolische eisen van de patiënt acuut
veranderen, op voorwaarde dat de patiënt snel terugkeert naar zijn eerdere
fysiologische status.
4. De proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan de
onderzoeksprocedures, vereisten en onderzoeksmedicatie, inclusief periodieke
ziekenhuisopname of opname in een onderzoeksfaciliteit; CFK-onderzoeken;
frequente bloedafname; het dragen van een CGM-apparaat gedurende de duur van
het onderzoek (en met uitsluiting van het gebruik van een CGM-apparaat of flash
glucoseapparaat dat niet bij het onderzoek hoort); het uitvoeren van capillaire
glucosemetingen volgens het protocol met behulp van een door onderzoek
goedgekeurde glucometer (en met uitsluiting van het gebruik van een andere
glucometer); het invullen van een e-dagboek om de dagelijkse maiszetmeel, de
inname van het dieet en de redenen voor het routinematig uitvoeren van SMBG
tijdens het onderzoek bij te houden, zoals vereist door het protocol; en het
invullen van door de patiënt gerapporteerde vragenlijsten. De proefpersoon moet
zich strikt houden aan het prednisolon/placebo prednisolonvoorschrift,
inclusief wijzigingen in het voorschrift die indien nodig tijdens het onderzoek
door de onderzoeker kunnen worden doorgevoerd. (Zie rubriek 9.2, Afbouwen van
prednisolon.) Indien < 18 jaar (of zoals vereist door de regio), een ouder of
wettelijke voogd heeft die bereid en in staat is om te helpen met de
studievereisten.
5. Vanaf de periode na de geïnformeerde toestemming tot en met de duur van
deelname aan het onderzoek moeten vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen
worden en vruchtbare mannelijke proefpersonen toestemming geven voor het
gebruik van zeer effectieve anticonceptie, zoals gedefinieerd door de Food and
Drug Administration (FDA) en aanbevelingen van de klinische
onderzoeksfacilitatiegroep met betrekking tot anticonceptie en
zwangerschapstests bij klinische onderzoeken (versie 1.1 van 21 september
2020). Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen niet zwanger te worden
en mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen dat zij gedurende ten minste
48 weken na de laatste dosis IP geen kind verwekken of sperma doneren als zij
besluiten zich voortijdig uit het onderzoek terug te trekken.
6. De proefpersoon is bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven nadat het onderzoek is uitgelegd en voordat er
onderzoeksgerelateerde procedures zijn uitgevoerd. Indien < 18 jaar (of zoals
vereist in de regio), bereid en in staat om schriftelijke instemming te geven
en een ouder of wettelijke vertegenwoordiger hebben die bereid en in staat is
om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, nadat het onderzoek is
uitgelegd en voordat er onderzoeksgerelateerde procedures zijn uitgevoerd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Detecteerbare reeds bestaande antilichamen tegen de AAV8-capside tijdens de
screening.
Voorgeschiedenis van levertransplantatie, waaronder hepatocyten
celtherapie/transplantatie.
Voorgeschiedenis van ernstige leverfibrose of cirrose zoals blijkt uit een van
het volgende: portale hypertensie, ascites, splenomegalie, slokdarmvarices,
hepatische encefalopathie of een leverbiopsie met aanwijzingen voor fibrose in
stadium III.
Aanwezigheid van een leveradenoom van > 5 cm groot of aanwezigheid van
leveradenoom >*3*cm en <=*5*cm groot, met een gedocumenteerde jaarlijkse groei
van >=*0,5*cm per jaar.
Aanzienlijke leverbeschadiging of disfunctie, zoals aangetoond met beeldvorming
of een van de volgende afwijkende laboratoriumwaarden uit 2 opeenvolgende
monsters (met een tussenpoos van ten minste 4 weken verzameld).
Leverfunctietesten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker tijdens de
screening worden herhaald; degenen met aanvankelijk abnormale waarden kunnen
opnieuw worden getest en de proefpersoon komt in aanmerking voor dit criterium
als de meest recente resultaten tijdens de screening binnen het toegestane
bereik liggen:
- ALAT of aspartaat-aminotransferase >*2,5*×*de bovengrens van normaal (ULN)
- Totaal bilirubine >*ULN (tenzij de patiënt syndroom van Gilbert heeft)
- Alkalische fosfatase >*ULN, met gamma-glutamyl transferase > ULN
Aanwezigheid of voorgeschiedenis van hepatitis B-virusinfectie, hepatitis
C-virusinfectie of beide.
Niet-nuchtere triglyceriden >=*1000*mg/dl. Voor de doeleinden van dit onderzoek
verwijst niet-vasten naar de langste vastenperiode die elke individuele
proefpersoon kan verdragen. Afhankelijk van het maaltijd- en maïszetmeelschema
kan de bloedafname 's ochtends vóór het ontbijt of vóór de eerste dosis
maïszetmeel plaatsvinden.
Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus EN een van volgende: aantal
CD4+-cellen <*350*cellen/mm3, verandering in antiretrovirale therapie binnen 6
maanden vóór de baseline of plasmavirale belasting >*200*kopieën/ml op 2
afzonderlijke gelegenheden, zoals gemeten met polymerasekettingreactie.
Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ziekte of aandoening die, naar het
oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon of zijn/haar
vermogen om aan het onderzoek deel te nemen zou verstoren of de interpretatie
van de onderzoeksresultaten aanzienlijk zou beïnvloeden. Dit omvat alle
tussentijdse febriele of niet-febriele ziekten, waaronder vaak voorkomende
virale infecties, epidemische influenza en andere virale ziekten en
coronavirusziekte 2019 (COVID-19), tot volledig klinisch herstel.
Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en een positieve
zwangerschapstest hebben ondergaan en die geen anticonceptie willen gebruiken,
of die tijdens het onderzoek geen aanvullende zwangerschapstests willen
ondergaan.
Zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn om zwanger te worden (zelf of
partner) op enig moment tijdens het onderzoek.
Aanwezigheid of voorgeschiedenis van enige overgevoeligheid voor de hulpstoffen
van DTX401, placebo of voor prednisolon, of die geen capsules door kunnen
slikken, waardoor de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker een
verhoogd risico op bijwerkingen heeft.
Huidige of eerdere deelname aan een ander genoverdrachtsonderzoek.
Gebruik van een IP of experimenteel medisch hulpmiddel binnen 3 maanden
voorafgaand aan de screening of van plan zijn om dit te gebruiken op enig
moment tijdens het onderzoek.
Voorgeschiedenis van illegaal drugsgebruik binnen 60 dagen voorafgaand aan de
screening of positieve resultaten van een urineonderzoek met 9 panelen
voorafgaand aan de dosering en uitgevoerd op 2 tijdstippen met een tussenpoos
van ten minste 4 weken. Positieve resultaten die het gevolg zijn van een
voorgeschreven medicijn kunnen worden toegestaan als dit geen invloed heeft op
de glykemische controle en de leverfunctie en na overeenstemming met de
sponsor. Voor de doeleinden van dit protocol is het gebruik van recreatieve
cannabisproducten niet toegestaan, zelfs als dit legaal is in de regio waar de
patiënt woont.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-508750-25-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-004184-12-NL |
| CCMO | NL77275.000.21 |