Een fase 1/2-, open-label, dosisescalatie- en dosisexpansie-cohortonderzoek van SNDX-5613 bij patiënten met recidiverende/refractaire leukemieën, onder wie patiënten met een MLL/KMT2A-genherschikking of NPM1- (nucleofosmine 1-) mutatie

Diagnose
1. Patiënten in fase 1 groep A en groep B moeten actieve acute leukemie hebben
met een KMT2A-herschikking of NPM1-mutatie (beenmergblasten >= 5% of opnieuw
verschijnen van blasten in perifeer bloed), zoals gedefinieerd door het
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) richtlijnen in de NCCN Clinical
Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) voor acute lymfatische
leukemie (versie 1.2020) en acute myeloïde leukemie (versie 3.2020) (National
Comprehensive Cancer Network 2020; National Comprehensive Cancer Network 2020).
Patiënten in fase 1 groep C, groep D, groep E en groep F moeten voldoen aan een
van de volgende 2 criteria:
• actieve acute leukemie (beenmergblasten >= 5% of opnieuw verschijnen van
blasten in perifeer bloed), zoals gedefinieerd door het National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) in de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN
Guidelines®) voor acute lymfatische leukemie (versie 1.2020) en acute myeloïde
leukemie (versie 3.2020) (National Comprehensive Cancer Network 2020; National
Comprehensive Cancer Network 2020).
• acute leukemie met een KMT2A-herschikking, NUP98 herschikking, of
NPM1-mutatie, met detecteerbare ziekte in het beenmerg die niet voldoet aan het
criterium voor actieve leukemie zoals hierboven beschreven.

2. Fase 1: zie protocol voor meer details.
• Opmerking: fase 1 is niet van toepassing voor Nederland.

3. Fase 2: Gedocumenteerde R/R actieve acute leukemie (beenmergblasten >=5% of
opnieuw verschijnen van blasten in perifeer bloed) zoals gedefinieerd door de
NCCN-richtlijnen® voor acute lymfoblastische leukemie (versie 1.2020) enacute
myeloïde leukemie (versie 3.2020) (National Comprehensive Cancer Network 2020;
National Comprehensive Cancer Network 2020):

Cohort 2A: gedocumenteerde R/R ALL/MPAL met een KMT2A-herschikking.
Cohort 2B: gedocumenteerde R/R AML met een KMT2A-herschikking.
Cohort 2C: gedocumenteerde R/R AML met NPM1m.

De mutatiestatus moet lokaal worden beoordeeld om te bepalen of de patiënt in
aanmerking komt voor fase 2, en centraal worden bevestigd. Centrale bevestiging
van de KMT2Ar-status zal worden verkregen aan de hand van onderzoek door middel
van fluorescentie-in-situhybridisatie (11q23 MLL-Break Apart FISH test Flagship
Biosciences, Morrisville, NC). Bevestiging van NPM1-mutatiestatus zal worden
verkregen aan de hand van PCR-gebaseerde amplificatie en sequentiebepaling
(Focus Myeloid panel, Flagship Biosciences, Morrisville, NC). Alle onderzoeken
zullen worden uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Patiënten van
wie de mutatiestatus niet centraal kan worden bevestigd, of van wie de
definitieve pathologie- of flowrapporten de aanwezigheid van >=5%
beenmergblasten niet bevestigen, zullen worden vervangen om te zorgen voor een
voldoende aantal patiënten voor de primaire effectiviteitsanalyses.

Ziektestatus
4. Recidiverende of refractaire AML/ALL of MPAL, gedefinieerd aan de hand van
gestandaardiseerde criteria (bijvoorbeeld criteria van het European LeukemiaNet
[Döhner 2017]; criteria van de International Working Group [Cheson 2003]) na
therapie volgens de standaardzorg , inclusief maar niet beperkt tot een of twee
cycli van intensieve chemotherapie of venetoclax-combinaties. Patiënten met
persisterende leukemie na de eerste therapie of met een recidief van leukemie
op enig moment na het bereiken van een respons tijdens of na de
behandelingskuur (met inbegrip van allogene HSCT), komen in aanmerking.
Refractaire of recidiverende leukemie wordt gedefinieerd door de aanwezigheid
van >=5% blasten in het beenmerg en/of persistentie of terugkeer van perifere
blasten.Patiënten die <5% blasten in het beenmerg bij baseline hebben, kunnen
worden vervangen om een voldoende aantal patiënten voor de
werkzaamheidsanalyses te garanderen.
Bovendien moeten alle patiënten beschikken over:
• Het aantal witte bloedcellen (white blood cell, WBC) ten tijde van de opname
in het onderzoek lmoet ager dan 25.000/µl zijn. Patiënten kunnen voorafgaand
aan de opname in het onderzoek worden behandeld met cytoreductie volgens
inclusiecriterium 11 en 14.

Leeftijd/gewicht
5. Mannelijke of vrouwelijke patiënt leeftijd >=6 maanden. Patiënten die van
plan zijn SNDX-5613 in combinatie met cobicistat te krijgen, moeten >= 35 kg
wegen.

Functionele status
6. Performancestatusscore volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
van 0-2 (indien >= 18 jaar); score op de Karnofsky Performance Scale >= 50
(indien >= 16 jaar en < 18 jaar); Lansky Performance Score >= 50 (indien >=12 jaar
en <16 jaar).

Eerdere therapie:
7. Alle eventuele eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn
voorafgaand aan de opname in het onderzoek verdwenen tot <= graad 1, met
uitzondering van neuropathie <= graad 2 of alopecia.
8. Bestralingstherapie: ten minste 60 dagen sinds eerdere totale
lichaamsbestraling (total body irradiation, TBI), craniospinale bestraling
en/of >= 50% bestraling van het bekken, of ten minste 14 dagen sinds lokale
palliatieve bestralingstherapie (small port).
9. Stamcelinfusie: ten minste 60 dagen moeten zijn verstreken sinds HSCT en ten
minste 4 weken moeten zijn verstreken sinds de infusie van donorlymfocyten .
10. Immunotherapie: ten minste 42 dagen sinds eerdere immunotherapie, met
inbegrip van tumorvaccins, en ten minste 21 dagen sinds het krijgen van
therapie met een chimere antigeenreceptor of een andere therapie met
gemodificeerde T- of NK-cellen.

11. Antileukemietherapie: ten minste 14 dagen of 5 halfwaarde-tijden welke
korter is, sinds de voltooiing van antileukemische therapie (bijvoorbeeld, maar
niet beperkt tot, therapie met kleine moleculen of
cytotoxische/myelo-suppressieve therapie), met de volgende uitzonderingen:
• hydroxyureum voor cytoreductie kan worden gestart en gelijktijdig met SNDX
5613 worden voortgezet;
• Fase 1 patienten mogen intrathecale chemotherapie ontvangen ten tijde van de
diagnostische lumbale punctie ten minste 24 uur vóór de start van SNDX 5613 en
kan doorgaan met profylactische intrathecale chemotherapie beginnend in cyclus
2, naar goeddunken van de behandelend arts.;
• Fase 2- en Fase 1-backfill-patiënten kunnen te allen tijde profylactische
intrathecale chemotherapie blijven ontvangen naar goeddunken van de behandelend
arts.

12. Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 7 dagen sinds de voltooiing van
therapie met kortwerkende hematopoëtische groeifactoren en 14 dagen met
langwerkende groeifactoren.
13. Biologicals (bijv. therapie met monoklonale antilichamen): ten minste 90
dagen of 5 halfwaarde¬tijden, als dat korter is, sinds de voltooiing van
therapie met een antineoplastisch biologisch middel.
14. Steroïden: ten minste 7 dagen sinds systemische glucocorticoïdtherapie,
tenzij de patiënt een fysiologische dosering (equivalent aan <= 10 mg prednison
dagelijks voor patiënten >= 18 jaar of <= 10 mg/m2/dag voor patiënten < 18 jaar)
of cytoreductieve therapie krijgt.

Vereisten ten aanzien van adequate orgaanfunctie binnen 10 dagen vóór het begin
van de behandeling.
15. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) op basis van de lokale
praktijk van de instelling voor leeftijdsafhankelijke bepaling (bijv.
Schwartz-formule voor pediatrische patiënten of Cockcroft-Gault-formule voor
volwassenen): GFR >=60 mL/min/1.73m2..
16. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:
• totaal bilirubine < 1,5 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal,
ULN) voor de leeftijd of normaal geconjugeerd bilirubine;
• alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) < 3 × ULN
(tenzij toegeschreven aan aantasting door leukemie).

Referentietabellen voor criteria voor een normale leverfunctie naar leeftijd en
geslacht v staan in sectie 10.9.
Andere vereisten voor adequate orgaanfuncties
17. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als een ejectiefractie (EF) > 50%,
bepaald door middel van een e

Diagnose
1. Diagnose actieve acute promyelocytaire leukemie.
2. Geïsoleerde extramedullair recidief (alleen fase 2)
3. Actieve ziekte van het CZS (cytologisch, zoals blasten op cytospin, of
radiografisch). Patiënten bij wie de CZS-ziekte is verdwenen door ten minste
één negatieve punctie voorafgaand aan de dosering, kunnen worden opgenomen en
profylactische intrathecale chemotherapie kan tijdens de studie worden
voortgezet. De volgende patiënten moeten tijdens de screeningsperiode een
lumbale punctie of een punctie uit het Ommaya-reservoir ondergaan:
• tekenen en symptomen van ziekte van het CZS;
•
• AML met monocytair fenotype;
• WBC >= 50.000/µl bij presentatie;
• voorgeschiedenis van CZS- of extramedullaire ziekte;
• ALL of MPAL.

Infectie
4. Detecteerbare viruslast van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) in de
afgelopen 6 maanden. Bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van
antilichamen tegen hiv 1/2 moet voorafgaand aan opname in het onderzoek in het
onderzoek de viruslast worden vastgesteld.
5. Hepatitis B (gedefinieerd als positief voor hepatitis B-virus [HBV-]
oppervlakte-antigeen en positief voor antilichamen tegen het HBV-core-antigeen,
of positief voor HBV-desoxyribonucleïnezuur [DNA] 6. Hepatitis C (gedefinieerd
als positief voor hepatitis C [HCV-] antilichaam met reflextest positief voor
HCV-ribonucleïnezuur [RNA]).

Zwangerschap en borstvoeding
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger
kunnen worden moet tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest op
serum worden verkregen en moet binnen 72 uur vóór de eerste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest op serum of urine worden
verkregen. Als de test op urine positief is of indien niet kan worden bevestigd
dat deze negatief is, moet een zwangerschapstest op serum worden gedaan.

Gelijktijdig voorkomende aandoeningen
8. Hartziekte:
• een van de volgende in de 6 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek:
myocardinfarct, ongecontroleerde/instabiele angina pectoris, congestief
hartfalen (klasse >= II volgens de classificatie van de New York Heart
Association), levensbedreigende, ongecontroleerde aritmie, cerebrovasculair
accident of transiënte ischemische aanval;
• QTc gecorrigeerd aan de hand van de Fridericia-methode (QTcF) > 450 msec
(sectie 8.2.7).

9. Gastro-intestinale ziekte:
• Elk gastro-intestinaal probleem van het bovenste deel van het maagdarmkanaal
welke waarschijnlijk van invloed kan zijn op de absorptie of inname van orale
geneesmiddelen (bijv. gastroparese, maag-bypass, enz.);
• cirrose met een Child-Pugh-score B of C.

10. 'Graft versus host'-ziekte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD): Tekenen of
symptomen van acute of chronische GVHD > graad 0 binnen 4 weken vóór de opname
in het onderzoek. Alle transplantatiepatiënten moeten ten minste 4 weken vóór
de opname in het onderzoek gestopt zijn met alle systemische immunosuppressieve
therapieën en calcineurineremmers. Patiënten mogen worden behandeld met
fysiologische doses steroïden.

11. Gelijktijdige maligniteit in de afgelopen 2 jaar met uitzondering van
basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma
in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ, melanoom in situ)
behandeld met potentieel curatieve therapie, of gelijktijdig laaggradig
lymfoom, dat asymptomatisch is en geen omvangrijke ziekte vertoont en geen
tekenen van progressie vertoont, en waarvoor de patiënt geen systemische
therapie of bestraling krijgt.

12. Gelijktijdige maligniteit moet gedurende deze periode in volledige remissie
(CR) of geen bewijs van ziekte (NED) zijn.

13. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige aandoening, therapie,
laboratoriumafwijking of allergie voor hulpstoffen (zie de details van de
formulering in de brochure van de onderzoeker) die naar de mening van de
onderzoeker de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van
de patiënt voor de hele duur van het onderzoek kunnen belemmeren of waardoor
deelname niet in het belang is van de patiënt.

Gelijktijdige medicatie en interventies
14. Alle andere commercieel verkrijgbare of experimentele antileukemische
therapieën dan SNDX 5613, met de volgende uitzonderingen:
• kortetermijntoediening van corticosteroïd en/of hydroxyureum voor
cytoreductie;
• In the Phase 2 portion and Phase 1 backfill, intrathecale chemotherapie voor
CZS-profylaxe is toegestaan, naar goeddunken van de behandelend arts. In het
Fase 1 DLT evalueerbare cohort kan CZS-profylaxe worden voortgezet vanaf C2D1.

15. In fase 1 gelden enkele uitsluitingen: zie protocol voor meer details.
• Opmerking: fase 1 is niet van toepassing voor Nederland

In fase 2: Patiënten die SNDX 5613 niet met gelijktijdige toediening van een
sterke CYP3A4-remmer krijgen, moeten alle sterke CYP3A4-remmers ten minste 7
dagen voor de eerste dosis SNDX 5613 staken. Zij zullen de SNDX 5613 RP2D
ontvangen voor patiënten die geen sterke CYP3A4 remmer gebruiken, en zij mogen
doorgaan met het gebruik van matige of zwakke CYP3A4 remmers, inclusief
fluconazol en isavuconazol.
Patiënten die SNDX 5613 zullen ontvangen met gelijktijdige toediening van een
sterke CYP3A4 remmer azole antischimmel (itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
of voriconazol) moeten ten minste 24 uur voor de inschrijving met de
behandeling met de azole antischimmel zijn begonnen. Zij zullen de SNDX 5613
RP2D ontvangen voor patiënten die een sterke CYP3A4-remmer gebruiken.
Merk op dat de RP2D voor SNDX 5613 voor patiënten die een sterke CYP3A4-remmer
gebruiken versus patiënten die geen sterke CYP3A4-remmer gebruiken, wordt
weergegeven in Tabel 9. Raadpleeg Bijlage 10.6 voor voorbeelden van sterke
CYP3A4 remmers/inductoren.

16. Deelname aan fase 1 en fase 2: patiënten die het gelijktijdige gebruik van
medicijnen nodig hebben waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze het
QT/QTc-interval verlengen, met uitzondering van geneesmiddelen met een laag
risico op QT/QTc-verlenging die worden gebruikt als standaard ondersteunende
therapieën (bijv. difenhydramine , famotidine, ondansetron, Bactrim) en de
toegestane azolenin the relevante groepen van fase 1 en in fase 2. Zie bijlage
10.7 voor voorbeelden van medicijnen die geschikte vervangers kunnen zijn voor
dergelijke medicijnen.

17. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen na het starten van
SNDX-5613, tenzij opnamecriteria 8, 9, 10 en 13 van toepassing zijn, dan moet
de langere periode worden toegepast. Patiënten kunnen doorgaan met
niet-interventioneel .
18. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een menineremmer.
19. Elke gelijktijdige systemische behandeling ter preventie van GVHD.