EEN GERANDOMISEERD, OPEN-LABEL FASE 2-ONDERZOEK NAAR ENCORAFENIB EN CETUXIMAB PLUS PEMBROLIZUMAB VERSUS ENKEL PEMBROLIZUMAB BIJ DEELNEMERS MET NIET EERDER BEHANDELDE MSI-U/DMMR GEMETASTASEERDE COLORECTALE KANKER MET BRAF V600E-MUTATIE

Ongeveer 20-25% van de gemetastaseerd colorectale kanker (mCRC)-tumoren met
BRAF V600E-mutatie zijn ook MSI-H/dMMR (Venderbosch et al, 2014; André et al,
2020). De gecombineerde aanwezigheid van een BRAF-mutatie en MSI-H/dMMR wordt
geassocieerd met een slechtere prognose die naar vermoeden voornamelijk wordt
gedreven door de BRAF-mutatie (Venderbosch et al, 2014). Het regime met
encorafenib + cetuximab werd goedgekeurd in de VS en EU bij patiënten met
eerder behandelde mCRC met BRAF V600E-mutatie op basis van de gegevens uit het
fase 3-onderzoek BEACON waarin patiënten die werden behandeld met encorafenib +
cetuximab statistisch significante verbeteringen hadden getoond in vergelijking
met standaard chemotherapie (Kopetz et al, 2019). De PD-1-remmer pembrolizumab
is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met niet eerder behandelde
mCRC die MSI-H/dMMR was op basis van de resultaten van het fase 3-onderzoek
KEYNOTE-177 (NCT02563002) waarin patiënten werden gerandomiseerd naar
pembrolizumab als monotherapie of standaard eerstelijns mCRC-chemotherapie.

De rationale voor het combineren van encorafenib en cetuximab met pembrolizumab
ligt in de hypothese dat tumorprogressie bij deze patiënten wordt gestuurd door
zowel genomische instabiliteit, weerspiegeld door een MSI-H/dMMR-status, wat
gevoeligheid voor controlepuntremming medieert, evenals MAPK-signalering, wat
wordt gestuurd door mutatie in BRAF, wat op zijn beurt functioneert als
dominante aandrijver voor oncogeen- en EGFR-signalering. Het combineren van
pembrolizumab met encorafenib en cetuximab wordt dus verondersteld een grotere
antitumoractiviteit aan te tonen bij patiënten met mCRC die zowel MSI-H/dMMR
als BRAF-gemuteerd is dan pembrolizumab of alleen encorafenib+cetuximab.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512119-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het vergelijken van de werkzaamheid van encorafenib en cetuximab plus
pembrolizumab (tripletgroep [groep A]) vs. pembrolizumab (controlegroep [groep
B]).
Het beoordelen van de algehele veiligheid en verdraagbaarheid van groep A vs.
groep B.
Het beoordelen van de werkzaamheid van groep A vs. groep B.
Het bevestigen van de BRAF- en MSI-status in tumorweefsel.
Het beoordelen van het effect op PRO's van groep A vs. groep B.
Het begrijpen van het verband tussen de onderzochte therapeutische
interventie(s) en de biologie van de ziekte van de deelnemer.
Het begrijpen van de chirurgische conversiesnelheid van groep A vs. groep B.

Dit is een open-label, gerandomiseerd fase 2-onderzoek in naar encorafenib en
cetuximab plus pembrolizumab (tripletgroep [groep A]) versus pembrolizumab
alleen (controlegroep [groep B]) als eerstelijns behandeling bij deelnemers met
gemetastaseerde darmkanker (mCRC) die positief testen op MSI-H/dMMR en BRAF
V600E-mutatie.
Ongeveer 104 deelnemers in ongeveer 90 onderzoekscentra in ongeveer 16 landen
worden 1:1 gerandomiseerd naar encorafenib en cetuximab plus pembrolizumab
(groep A) of pembrolizumab (groep B) (ongeveer 52 deelnemers per groep).
Deelnemers krijgen maximaal 18 toedieningen (ongeveer 2 jaar) pembrolizumab;
Arm A-behandelingsgroep kan echter na deze periode encorafenib en cetuximab
blijven toegediend krijgen onder bepaling van onderzoeksarts. Elk
behandelingscyclus duurt 42 dagen.

Deelnemers krijgen ofwel encorafenib (300 mg eenmaal daags oraal) + cetuximab (500 mg/m2 Q2W IV) eenmaal om de 2 weken + pembrolizumab (400 mg Q6W IV) eenmaal om de 6 weken of pembrolizumab (400 mg Q6W IV). De onderzoeksbehandeling wordt toegediend tot ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 gegevens of tot aan één van de andere in het protocol gedefinieerde criteria voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling is voldaan. In bepaalde omstandigheden kan voortzetting van de behandeling na ziekteprogressie worden toegestaan. In beide behandelingsgroepen zal de duur van de behandeling met pembrolizumab niet langer zijn dan 18 toedieningen (ongeveer 24 maanden).

Lichamelijk onderzoek waaronder een meting van lengte, gewicht, bloeddruk,
ademhalingsfrequentie, hartslag, temperatuur, oogonderzoek en een huidonderzoek.
Beoordeling van performancestatus.
Bloedstalen voor routinetesten, tumormarkers, schildklierfunctie, te testen op
hepatitis en hiv (indien nodig), en biomarkertesten. Bloedvolume cyclus 1 =
ongeveer 55ml en toekomstige cycli = ongeveer 25ml (uitsluitend
biomarkerstalen).
Zwangerschapstest voor vrouwen.
ECG metingen.
CT, PET-CT of MRI-scan van borstkas, buik, en bekken en indien nodig een
MRI-scan van de hersenen.
Mogelijk een nieuwe tumorstaal te geven als geen archiefbiopsie beschikbaar of
onvoldoende tijdens prescreening.
Vragenlijsten over kwaliteit van leven op een elektronische tablet (EORTC
QLQ-C30, EQ-5D-5L, PGIS, PGIC).
Invullen van encorafenib dosisdagboek (alleen groep A).

Geneesmiddelen risico (meest voorkomend)
Encorafenib:

• Verstopping
• Verminderde eetlust
• Diarree
• Slaapproblemen
• Droge huid
• Vermoeid gevoel
• Koorts
• Haaruitval
• Hoofdpijn
• Jeuk
• Spierpijn of gewrichtspijn
• Misselijkheid
• Pijn, zoals pijn in armen, benen en rug
• Roodheid, zwelling, gevoelloosheid en afschilfering van de huid op handpalmen
en voetzolen (hand-voethuidreactie)
• Huiduitslag waaronder roodheid, jeuk, netelroos en gezwollen plekken op de
huid
• Rode huid
• Steelwratjes, nieuwe moedervlekken op de huid of veranderingen aan bestaande
moedervlekken
• Kleine, ruwe bultjes op de huid
• Verdikking van het buitenste deel van de huid
• Tintelingen, gevoelloosheid of abnormale gevoeligheid voor pijn of aanraking
en zenuwpijn
• Braken
• Zwakte

Cetuximab:

• Huidreacties, voornamelijk acne-achtige huiduitslag (ontstoken haarzakjes,
acne en uitslag) en/of minder vaak als jeukende, droge huid,
afschilfering van de huid, overmatige haargroei of nagelaandoeningen, wat
zich uit in pijn, gevoeligheid en scheuren van vinger- en teennagels
• Tijdens de infusie met cetuximab of kort erna kan je lichte tot matige
infusiegerelateerde reacties krijgen, zoals koorts en rillingen, duizeligheid,
ademnood
• Ontsteking van de darmwand, mond en neus (in sommige gevallen ernstig), wat
bij sommige patiënten kan leiden tot neusbloedingen
• Daling van de concentratie magnesium in het bloed
• Toename van bloedspiegels van bepaalde leverenzymen

Pembrolizumab:

• jeukende huid
• losse of waterige stoelgang
• hoesten