Een open label fase I/Ib multicenteronderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van KIN 2787 bij deelnemers met BRAF en/of NRAS mutatiepositieve solide tumoren

Kinnate is initieel met de ontwikkeling van KIN 2787 begonnen voor de
behandeling van patiënten met melanoom en NSCLC subpopulaties met tumoren die
BRAF mutaties van klasse II of III herbergen die specifieke BRAF puntmutaties
(anders dan BRAF V600E), BRAF inserties/ deleties (indels) en BRAF
genfusiegebeurtenissen omvatten. Deze patiënten komen niet in aanmerking voor
het ontvangen van de huidige op BRAF gerichte behandelingen, zij herbergen
gewoonlijk geen andere oncogene drivergenen waarvoor gerichte behandelingen
beschikbaar zijn en hebben weinig andere behandelingsopties. Bovendien hebben
NSCLC patiënten en patiënten met een melanoom met BRAF mutaties van klasse II
of III een slechte prognose, vertonen zij kankerindicaties met een grote
behoefte en zullen zij de primaire kankerpopulaties zijn die worden opgenomen
in onderzoek KN 8701.
Patiënten met gevorderd(e) of gemetastaseerd(e) NSCLC, melanoom, CRC en
schildklierkanker met BRAF mutaties van klasse I komen in aanmerking voor het
ontvangen van goedgekeurde op BRAF gerichte behandelingen. Deze RAF remmers
worden vaak gebruikt in combinatie met een MEK remmer en bieden samen een
significant klinisch voordeel. Als gevolg van het regelmatig optreden van
verkregen resistentie bij veel van deze patiënten en het feit dat andere solide
tumoren die worden aangedreven door BRAF mutaties van klasse I, II of III niet
in aanmerking komen voor goedgekeurde op BRAF gerichte behandelingen, blijft er
echter een onvervulde behoefte bestaan om een volgende generatie van op BRAF
gerichte behandelingen te ontwikkelen. Deze patiënten zullen ook collectief
worden beoordeeld in onderzoek KN 8701.

DeelA1(KIN-2787monotherapie-escalatie): bepaal de veiligheid en
verdraagbaarheid van toediening van KIN 2787 PO inclusief DLT bij deelnemers
met BRAF-mutatie-positieve gevorderde ofmetastatische solide tumoren of
melanoom met NRAS-mutatie. Identificeer MTD en/of geschikte dosis voor
deelB1.

DeelA2(KIN-2787+BinimetinibEscalatie):bepaal de veiligheid en verdraagbaarheid
van PO-toediening inclusief DLT's bij deelnemers met
oncogeneBRAF- of NRAS-mutatie positieve gevorderde of gemetastaseerde solide
tumoren. Identificeer MTD en/of 1 of 2 RP2D voor verder
klinisch onderzoek.

DeelB1(KIN-2787Monotherapie Uitbreiding):evalueer voorlopig bewijs van
antikankeractiviteit van KIN 2787 bij deelnemers met gevorderde of
metastatische vaste kankers die een oncogene BRAF-genomische verandering hebben

DeelB2(KIN-2787+Binimetinib Uitbreiding):evalueer voorlopig bewijs van
antikankeractiviteit vanKIN-2787+binimetinib voor tumoren met
NRASQ61,G12,en G13+en oncogene BRAF klasse II mutaties voor 1 of meer RP2D
gebaseerd op de resultaten van Deel A2.

Het onderzoek bestaat uit deel A, te weten de dosisescalatie, en deel B, de
dosisuitbreiding. In beide gedeelten vindt beoordeling plaats van KIN 2787 als
monotherapie (deel A1 en B1) en de combinatietherapie KIN 2787 + binimetinib
(deel A2 en B2).
Deel A (dosisescalatie):
In deel A1 worden de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en farmacodynamiek
(pharmacodynamics, PD) van KIN 2787 beoordeeld bij deelnemers met BRAF
mutatiepositieve gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren en/of een
melanoom dat een NRAS mutatie herbergt. In deel A1 wordt gebruikgemaakt van een
opzet met versnelde titratie (dosisniveaus per deelnemer) gevolgd door een
traditioneel 3+3 dosisescalatieschema ter bepaling van de MTD en/of RP2D van
KIN 2787. De MTD wordt gedefinieerd als de maximale dagelijkse orale dosis
waarbij < 33% van de deelnemers een DLT ervaart tijdens de DLT evaluatieperiode
van 28 dagen. KIN 2787 wordt toegediend als een orale dosis tweemaal daags
(b.i.d.), elke dag gedurende 28 dagen in behandelingscycli van 28 dagen.
De startdosis, dosisniveau 1 (dose level 1, DL1), bedraagt 50 mg per dag
(toegediend als 25 mg b.i.d.) en de stapsgewijze dosisescalatie volgt een
aangepaste reeks van Fibonacci. De geplande dosisniveaus voor KIN 2787 zijn
aangegeven in het protocol.
Bij de opzet wordt gebruikgemaakt van een principe van dosisescalatie met
versnelde titratie waarbij 1 deelnemer per cohort wordt beoordeeld totdat er
bewijs van biologische werkzaamheid wordt waargenomen. Op dat moment wordt dit
cohort met 2 deelnemers uitgebreid. Deze cohort en alle cohorten van
daaropvolgende dosisniveaus worden uitgevoerd volgens de 3+3
dosisescalatieopzet. Met het oog op bovenvermelde beschouwing, wordt 'bewijs
van biologische werkzaamheid' gedefinieerd als hetzij (1) een DLT hetzij (2)
ten minste 1 ongewenst voorval van graad >= 2 dat niet duidelijk toe te
schrijven is aan een onderliggende ziekte of externe oorzaak (met uitsluiting
van ongewenste voorvallen als gevolg van laboratoriumonderzoeken van graad 2
die als niet klinisch significant worden beschouwd door de onderzoeker).
Vanaf DL3 zal de dosis KIN 2787 worden verhoogd met behulp van een traditionele
3 + 3 onderzoeksopzet en zal de toediening worden voortgezet totdat aan de
regels voor stopzetting wordt voldaan, of tot de MTD of de dosis waarbij de
verwachte maximale farmacologische activiteit (op basis van PK en PD
biomarkers) wordt bereikt. Bij deze 3 + 3 opzet worden vanaf DL3 ten minste 3
deelnemers ingeschreven in elk dosisniveau. Als geen van de 3 deelnemers op een
dosisniveau een DLT ervaart binnen de DLT periode (28 dagen vanaf de eerste
dosis KIN 2787 voor alle dosisniveaus), zullen er 3 extra deelnemers worden
behandeld op het daaropvolgende hogere dosisniveau. Er worden geen extra
deelnemers behandeld op een bepaald dosisniveau als er bij 2 of meer van de
deelnemers op dat dosisniveau een DLT ontstaat in cyclus 1.
Bij de eerste 2 deelnemers die KIN 2787 op een specifiek dosisniveau krijgen
toegediend, zal er een tussentijd van ten minste 24 uur zijn tussen de eerste
dosis KIN 2787 bij de eerste en de tweede deelnemer.
De dosisescalatie wordt voortgezet totdat het hoogste geplande dosisniveau
veilig en verdraagbaar is bevonden bij ten minste 6 voor DLT evalueerbare
deelnemers op dat dosisniveau (d.w.z. het dosisniveau dat als RP2D wordt
beschouwd) of totdat de MTD is bereikt. Er zullen ongeveer 26 deelnemers nodig
zijn om de MTD en/of RP2D te bepalen.
Een dosisbeoordelingscomité (dose review committee, DRC), bestaande uit
onderzoekers en vertegenwoordigers van de opdrachtgever, beoordeelt alle
beschikbare gegevens in verband met veiligheid, PK en PD voordat wordt gestart
met de inschrijving voor het volgende dosisniveau. Het DRC zal de veiligheid en
verdraagbaarheid van elk dosisniveau van KIN 2787 als monotherapie beoordelen
nadat de deelnemers op dat dosisniveau ten minste 1 volledige cyclus hebben
voltooid. Deel A zal worden voortgezet totdat aan de regels voor stopzetting
wordt voldaan, of tot de MTD of de dosis waarbij de verwachte maximale
farmacologische activiteit (bijv. RP2D) wordt bereikt. Het DRC zal ook alle
beschikbare veiligheidsgegevens en PK /PD gegevens evalueren om de RP2D voor
deel B te bepalen.
Het effect van voedsel op de PK van KIN 2787 wordt onderzocht bij ten minste 6
deelnemers tijdens deel A1 bij DL3, DL4 en DL5 met behulp van een
gerandomiseerde cross-overopzet.
Deelnemers die KIN 2787 als monotherapie krijgen (in deel A1), krijgen de kans
om over te stappen naar combinatietherapie (deel A2) met KIN 2787 + binimetinib
als zij voldoen aan de in het protocol gespecificeerde criteria.
Deel A2 wordt pas gestart wanneer aan de klinische criteria voor voorlopig
bewijs van werkingsmechanisme (preliminary proof of mechanism of action, PPOM)
is voldaan in de cohorten voor dosisescalatie met monotherapie. Aan het einde
van elk dosiscohort van deel A1 zal het DRC bepalen of aan de criteria voor
PPOM is voldaan en zal aanbevelen of er met deel A2 moet worden gestart.
In deel A2 zullen deelnemers worden opgenomen met voorbehandelde solide tumoren
met een BRAF-mutatie van klasse I, een BRAF-mutatie van klasse II, een
BRAF-mutatie van klasse III of een NRAS-mutatie. Er zal gebruikgemaakt worden
van nieuw verkregen klinische gegevens om de prioritering voor inclusie van
deelnemers met elk mutatietype gedurende het onderzoek te monitoren en te
actualiseren. Voor KIN-2787 is de startdosis 1 dosisniveau lager dan het
dosisniveau waarvoor is voldaan aan de criteria voor PPOM of 1 dosisniveau
lager dan het dosisniveau dat beschouwd wordt als veilig, naar inzicht van het
DRC. Voor binimetinib is de startdosis de geëtiketteerde, goedgekeurde dosis
van 45 mg b.i.d. KIN 2787 en binimetinib worden samen toegediend als een orale
dosis, elke dag in behandelingscycli van 28 dagen. De dosisescalatie voor de
gecombineerde dosisniveaus wordt een 3 + 3 opzet gevolgd. Dosisniveaus voor de
combinatietherapie kunnen parallel worden beoordeeld. Het DRC zal volgende
dosisniveaus van de combinatie aanbevelen op basis van de beschikbare
veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-gegevens van de vorige dosisniveaus.
Dosisescalaties bij afzonderlijke deelnemers en aanvullende inschrijving van
extra deelnemers zijn toegelaten in deel A1 op basis van het oordeel van de
onderzoeker en na overleg met de opdrachtgever. De dosisniveaus voor
monotherapie met KIN-2787 en voor combinatietherapie met KIN-2787 en
binimetinib zullen de meest recente doses zijn die door het DRC zijn
vrijgegeven en beschouwd worden als veilig en verdraagbaar. Een dosisescalatie
bij afzonderlijke deelnemers kan enkel worden overwogen als de deelnemer aan
alle in het protocol gespecificeerde criteria voldoet.
Deel B (dosisuitbreiding):
Deel B1, het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek waarin de monotherapie
wordt beoordeeld kan beginnen zodra de MTD voor monotherapie met KIN 2787 en/of
de RP2D voor KIN 2787 is bepaald in deel A1. In deel B1 wordt de
antitumoractiviteit van KIN 2787 monotherapie beoordeeld bij de RP2D in de
volgende cohorten:
• Cohort 1: deelnemers met niet-receseerbare en lokaal gevorderde (American
Joint Committee on Cancer [AJCC] stadium III) of gemetastaseerde (AJCC stadium
IV) niet kleincellige longkanker (NSCLC) met een BRAF mutatie van klasse II of
klasse III
• Cohort 2: Deelnemers met niet-resectabele en lokaal gevorderde (AJCC stadium
III) of gemetastaseerde (AJCC stadium IV) NSCLC met een BRAF klasse III of
andere BRAF niet-klasse I mutatie.
• Cohort 3: deelnemers met niet-receseerbaar en lokaal gevorderd (AJCC stadium
III) of gemetastaseerd (AJCC stadium IV) melanoom met een BRAF mutatie van
klasse II
• Cohort 4: Deelnemers met niet-resectabel en lokaal gevorderd (AJCC stadium
III) of metastatisch (AJCC stadium IV) melanoom met een BRAF klasse III of
andere BRAF niet klasse I mutatie.
• Cohort 5: deelnemers met een niet-receseerbare en lokaal gevorderde (AJCC
stadium III of vergelijkbaar stadium in een ander stadiëringssysteem) of
gemetastaseerde (AJCC stadium IV) solide tumor (met uitsluiting van NSCLC of
melanoom) met een BRAF mutatie van klasse II
• Cohort 6: Deelnemers met een niet-resectabele en lokaal gevorderde (AJCC
stadium III, of vergelijkbaar stadium met andere stadiëringssystemen) of
metastatische (AJCC stadium IV) solide tumor (anders dan NSCLC of melanoom) met
een BRAF klasse III of andere BRAF niet klasse I mutatie.
• Cohort 7: Deelnemers met een niet-resectabele en lokaal gevorderde (AJCC
stadium III, of vergelijkbaar stadium met andere stadiëringssystemen) of
metastatische (AJCC stadium IV) solide tumor met een BRAF klasse I oncogene
mutatie.
De inschrijving van deelnemers in de cohorten voor de dosisuitbreiding zal
gelijktijdig plaatsvinden.
Het in aanmerking komen van deelnemers met bepaalde genetische wijzigingen kan
worden beperkt om een passende vertegenwoordiging van de genotypes te
waarborgen. Bovendien zullen in de cohorten 5-7 tumortypes worden
gecontroleerd om een brede vertegenwoordiging van verschillende solide tumoren
te waarborgen.
Alleen in de Verenigde Staten (VS) zal vanaf dag 1 van cyclus 1 voor alle
cohorten in deel B1 een vergelijking van de PK van een nieuwe formulering van
KIN-2787 die meer geschikt is voor commerciële productie worden geëvalueerd bij
ongeveer 6 deelnemers die in een verhouding van 1:1 zullen worden
gerandomiseerd naar de 2 formuleringen.
Deel B2, het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek waarin de
combinatietherapie wordt beoordeeld, kan beginnen nadat de MTD en/of de RP2D
van KIN-2787 + binimetinib zijn bepaald. In deel B2 zal de antitumoractiviteit
van KIN-2787 worden beoordeeld in combinatie met binimetinib voor 2 cohorten:
cohort 1 voor deelnemers met solide tumoren met een NRAS-mutatie, waaronder
melanoom, en cohort 2 voor deelnemers met solide tumoren met een BRAF-mutatie
van klasse II. Binnen elk cohort kunnen één of meerdere RP2D's worden
beoordeeld.
De inschrijving van deelnemers in de groepen met NRAS-mutaties en BRAF-mutaties
van klasse II kan al dan niet gelijktijdig plaatsvinden, afhankelijk van de
nieuw beschikbare klinische gegevens. De genetische veranderingen in de tumoren
van deelnemers en de verschillende tumortypen zullen worden gecontroleerd om
een brede vertegenwoordiging binnen elk cohort te waarborgen.
Voor zowel deel B1 als deel B2 zal een Data Monitoring Committee (DMC) alle
beschikbare veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van de behandeling
voor alle cohorten tijdens de gehele duur van de studie beoordelen. Het DMC
zal voortzetting of beëindiging van een cohort of zelfs van de studie
aanbevelen op basis van de evaluatie van de resultaten. Er zal een Bayesiaanse
werkzaamheidsmodellering worden gebruikt om de werkzaamheidsgegevens
voortdurend te evalueren op futiliteit.

Zie beschrijving in sectie studydesign

*Zie Sectie E9