Primair ontlasten en vertraagde reperfusie bij ST-elevatie-myocardinfarct. De cruciale STEMI-DTU studie.

Hartfalen (HF) is een belangrijke oorzaak van sterfte, morbiditeit en vormt een
zware financiële last voor gezondheidszorgstelsels en samenlevingen. In 2012
werden de totale kosten voor HF in de VS geschat op meer dan $ 30 miljard, met
meer dan $ 20 miljard aan directe medische kosten. Naar verwachting zullen de
totale kosten voor HF in de VS tegen 2030 stijgen tot bijna $ 70 miljard1,2.
Overleven na de diagnose van HF is het afgelopen decennium verbeterd, maar de
mortaliteit na 5 jaar blijft meer dan 50% en het absolute aantal sterfgevallen
toegeschreven aan HF is de afgelopen 20 jaar niet veranderd als gevolg van een
algehele toename van de incidentie en prevalentie van HF. De twee meest te
voorkomen oorzaken van HF zijn hypertensie en acuut myocardinfarct (AMI).
Ondanks inspanningen om cardiovasculaire risicofactoren te verminderen, blijft
AMI een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, met een jaarlijkse
incidentie van meer dan 805.000 in de Verenigde Staten. In de afgelopen 3
decennia hebben vroege revascularisatiestrategieën en de introductie van
effectieve zorgsystemen voor AMI-management de vroege mortaliteit geassocieerd
met AMI verminderd. Ondanks tijdige reperfusie zullen 25% en 75% van de
patiënten die hun eerste AMI ervaren, HF ontwikkelen binnen respectievelijk 1
en 5 jaar. Het onvermijdelijke verlies van levensvatbaar myocardium en
daaropvolgend litteken onder de overlevenden van AMI dwingt extra belasting van
de resterende hartspier om een **adequate cardiale output (CO) te behouden. Om
dit te bereiken, moet het hart zijn structuur en functie veranderen
(remodelleren) om de contractiekracht te vergroten. Hoewel aanvankelijk
adaptief, wordt dit remodelleringsproces uiteindelijk onaangepast en leidt het
tot een verslechtering van de hartfunctie, aritmieën en HF. Een verklaring voor
deze slechte resultaten is dat reperfusie van ischemisch myocardium de dood van
cardiomyocyten en microvasculaire schade kan versnellen via een proces dat
myocardiale ischemie-reperfusieletsel (IRI) wordt genoemd 9. Deze gegevens
suggereren dat ondanks verbeteringen in de behandeling van AMI, de progressie
naar HF een onopgelost en groot gezondheidsprobleem blijft. Er is behoefte aan
nieuwe benaderingen gericht op IRI om myocardiale berging te bevorderen en
myocardiale schade in de setting van AMI te beperken.
Recente rapporten hebben de noodzaak van verbeterde
ziekenhuisbehandelingsstrategieën bij AMI benadrukt door aan te tonen dat het
verminderen van de tijd tot reperfusie tot minder dan 90 minuten, bekend als de
Door to Balloon (DTB) -tijd, de sterfte door AMI niet verder vermindert.
Ondanks het succes bij het verminderen van systeemvertragingen, blijven
patiënten aanzienlijke myocardiale schade oplopen bij AMI. Aangezien de grootte
van het hartinfarct direct correleert met de ontwikkeling van HF, wordt
verwacht dat het verkleinen van de omvang van een infarct zich vertaalt in een
verminderde incidentie van HF en een verbeterde overleving op lange termijn.
Abiomed voltooide onlangs een multi-center, twee-armige haalbaarheidsstudie met
50 patiënten om de veiligheid en haalbaarheid van primaire ontlading en
mechanische pre-conditionering te testen bij patiënten met anterieure
ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI). In dit multicenter, prospectieve,
gerandomiseerde verkennende veiligheids- en haalbaarheidsonderzoek werden 50
patiënten met anterieure STEMI toegewezen aan LV-ontlading gevolgd door
onmiddellijke PCI (U-IR) of LV-ontlading en een vertraging van 30 minuten - met
behoud van LV-ontlading - voorafgaande PCI ( U-DR). Alle patiënten werden
behandeld met de Impella CP®. De primaire veiligheidsuitkomst was een
samenstelling van ernstige nadelige cardiovasculaire en cerebrovasculaire
voorvallen na 30 dagen. Werkzaamheidsparameters omvatten de beoordeling van de
grootte van het infarct door middel van cardiale magnetische
resonantiebeeldvorming. De resultaten zijn gepubliceerd in Circulation. De DTU
Safety and Feasibility Pilot-studie toonde aan dat alle vijftig patiënten de
U-IR- (n = 25) of U-DR (n = 25) -protocollen voltooiden met respectievelijke
gemiddelde deur-tot-ballontijden van 72 versus 97 minuten. De belangrijkste
cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen waren niet statistisch
verschillend tussen de groepen U-IR versus U-DR (respectievelijk 8% versus 12%,
P = 0,99). In vergelijking met de U-IR-groep had het uitstellen van reperfusie
in de U-DR-groep geen invloed op de 30-daagse gemiddelde infarctgrootte gemeten
als percentage van de LV-massa (15 ± 12% versus 13 ± 11%, U-IR versus U- DR, P
= 0,53). Uit deze resultaten concludeerden de auteurs dat LV-ontlading met
behulp van het Impella CP-apparaat met een vertraging van 30 minuten voordat
reperfusie binnen relatief korte tijd haalbaar is bij anterieure STEMI. De
DTU-STEMI-proefproef identificeerde geen onbetaalbare veiligheidssignalen die
zouden beletten om door te gaan naar een grotere cruciale studie van
LV-ontlading vóór reperfusie. Er is een passend aangedreven cruciale proef
nodig waarbij LV-ontlading vóór reperfusie wordt vergeleken met de huidige
zorgstandaard.
In de huidige indiening stellen we de tweede fase van onze aanpak voor:
Twee-armig, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met meerdere centra om de
impact van primair lossen en een vertraging van 30 minuten tot reperfusie te
evalueren met behulp van de IMPELLA CP® bij patiënten met Anterior STEMI op de
grootte van Infarct en een samenstelling van klinische eindpunten vergeleken
met de huidige zorgstandaard met alleen PPCI.

De veiligheid en werkzaamheid van primair ontlasten van het linkerventrikel en
30 minuten vertraging tot reperfusie versus de huidige zorgstandaard voor
vermindering van de infarctgrootte en van aan hartfalen gerelateerde klinische
voorvallen aantonen bij patiënten met een anterieur ST-elevatie-myocardinfarct.

Aantonen dat, vergeleken met het controlecohort dat wordt behandeld volgens de
huidige zorgstandaard voor anterieur STEMI, primair ontlasten van het
linkerventrikel en een vertraging van dertig minuten tot reperfusie, de
volgende werking hebben:
1. Vermindering van de infarctgrootte
2. Vermindering van het aantal aan hartfalen gerelateerde klinische voorvallen
3. Een aanvaardbaar veiligheidsprofiel

Een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label
tweearmig onderzoek met adaptief ontwerp

Voorafgaand aan randomisatie ondergaan alle patiënten een iliacaal en femoraal angiogram, een LVEDP-meting en een LV-angiogram, om contra-indicaties voor plaatsing van de Impella CP® uit te sluiten.(Een alternatieve methode, zoals echo aan het bed, kan worden gebruikt in plaats van LV Gram; LVEDP-meting is echter nog steeds nodig. Bij proefpersonen die worden gerandomiseerd in de behandelarm, wordt een Impella CP® geplaatst via een femorale arteriële inbrenghuls en wordt het Impella-hulpmiddel geactiveerd om het linkerventrikel te ontlasten. De femorale arteriële inbrenghuls wordt geplaatst volgens de best practices voor katheters met een grote diameter (bijlage C). Een coronair angiogram wordt niet eerder dan 30 minuten na plaatsing van de Impella CP® gemaakt. Proefpersonen die worden gerandomiseerd in de behandelarm, worden gedurende 4-24 uur met het Impella CP®-hulpmiddel ondersteund op prestatieniveau 8 of op het hoogst haalbare prestatieniveau. Het prestatieniveau kan worden verlaagd in het geval van suctie- of andere alarmen op de console van de geautomatiseerde Impella-controller. Nadat een alarm is opgelost, wordt het P-niveau verhoogd tot het hoogst haalbare niveau zonder een suctiealarm te veroorzaken. Systolische hypertensie en/of tachycardie worden behandeld met de aanbevolen streefwaarden voor hartfrequentie (HF) <= 80 slagen per minuut en systolische bloeddruk (SBD) <= 130 mmHg. [Bijlage D beschrijft de aanbevolen farmacologische behandeling voor het bereiken van de streefwaarden voor SBD en HF] Proefpersonen in zowel de behandelarm als de controlearm worden behandeld op basis van de huidige klinische richtlijnen van de AHA/ACC/SCAI en ESC voor de behandeling van STEMI met behulp van een primaire PCI, zowel tijdens de initiële ziekenhuisopname als tijdens de follow-upperiode. Ontwennen aan linkerventrikelondersteuning en verwijderen van de Impella CP® De proefpersoon komt naar het katheterisatielaboratorium voor het verwijderen van het hulpmiddel en de huls. De criteria voor het ontwennen aan Impella CP®- ondersteuning zijn: 1. Er is minimaal 4 uur ondersteuning vereist (behandelaren worden aangemoedigd ondersteuning te geven op het hoogst mogelijke P-niveau dat haalbaar is afhankelijk van de toestand en vochtstatus van de patiënt). 2.De Impella CP® mag maximaal 24 uur blijven zitten. Als het langer dan 24 uur blijft zitten vanwege hemodynamische instabiliteit, voldoet dit aan de definitie van cardiogene shock. Als het om een andere reden langer dan 24 uur blijft zitten, is dit een protocolafwijking. 3. De proefpersoon kan 30 minuten ondersteuning op P-niveau 3 verdragen, voordat Impella CP® wordt verwijderd, zonder hemodynamische instabiliteit, gedefinieerd als een volgehouden systolische BD < 90 mmHg gedurende meer dan 30 minuten of de noodzaak voor inotropen/vasopressoren om een systolische BD > 90 mmHg gedurende meer dan 30 minuten te handhaven. 4. ACT/PTT/Anti-Xa waarden laten normalisatie zien voorafgaand aan verwijdering van de Impella. 5. Het ziekenhuis/zorgteam is toegerust voor veilige ontwenning aan en verwijdering van het hulpmiddel in het katheterisatielaboratorium. Wanneer niet aan deze voorwaarden wordt voldaan kan de behandelaar kiezen om de ondersteuning met de Impella langer voort te zetten. Dit wordt niet beschouwd als een afwijking van het protocol tenzij de duur >24 uur is om een andere reden dan hemodynamische instabiliteit. Indien klinisch haalbaar worden aanvullende coronaire interventies of revascularisatie die gepland zijn voor de initiële ziekenhuisopname, uitgevoerd na het afnemen van de CMR na 3-5 dagen

De risico's en lasten die aan deelname zijn verbonden, zijn in wezen de
risico's die gewoonlijk worden ondervonden bij venapunctie en bloedafname, en
het potentiële risico dat gepaard gaat met contrastvloeistof. Andere risico's
zijn verbonden aan de hartkatheterisatie die deel uitmaakt van de standaard
behandeling.