Een fase 3, gerandomiseerd onderzoek van Nivolumab alleen, Nivolumab in combinatie met Ipilimumab, of een onderzoekers gekozen chemotherapie bij deelnemers met hoog microsatelliet instabiele of mismatch repair deficiente gemetastaseerd darmdanker.

Colorectale kanker is wereldwijd een van de meest voorkomende oorzaken van
kankergerelateerd overlijden, met een overlevingspercentage na 5 jaar van
ongeveer 14% van patiënten met metastatische ziekte (mCRC).
De huidige SOC (Standard of Care, zorgstandaard) voor de patiënten met
dMMR/MSI-H mCRC die geen eerdere systemische therapie hebben ontvangen (1L) of
die één eerdere reeks systemische behandelingen hebben ontvangen (2L), bestaat
uit een combinatie van cytotoxische middelen die vaak samen met anti-VEGF- of -
anti-EGFR-antistoffen worden gebruikt. Deze combinaties worden chemotherapie
genoemd.
De uitkomst is slechter voor patiënten met metastatische dMMR/MSI-H CRC wanneer
deze worden behandeld met deze zorgstandaard; zij kunnen echter toch potentieel
blijvend baat hebben bij behandeling met checkpointremmers.

Het doel van dit onderzoek is het bepalen van de werkzaamheid (hoe goed het
geneesmiddel werkt), de veiligheid en hoe goed de patiënt een van de volgende
behandelschema's verdraagt:
• A - nivolumab
• B - nivolumab plus ipilimumab
• C - chemotherapie (SOC)
Nivolumab en ipilimumab zijn antistoffen (een type humaan eiwit) die worden
getest om te zien of deze het immuunsysteem van het lichaam tegen tumorcellen
kunnen stimuleren. Nivolumab is in vele landen goedgekeurd voor de behandeling
van bepaalde typen kanker (waaronder landen in de EU en de VS). Nivolumab is in
de VS goedgekeurd voor de behandeling van mCRC (aug 2017).

In dit onderzoek ondergaan patiënten screeningtests om te controleren of
deelname aan het onderzoek veilig voor hen is. Aan de patiënten die geschikt
zijn, wordt willekeurig een van de behandelschema's toegewezen.

Tijdens het onderzoek ondergaan de patiënten de volgende procedures: biopsie
van tumorweefsel (mogelijk), CT-/MRI-scans, lichamelijke onderzoeken, afname
van bloed, urine en ontlasting voor routinematige veiligheidstests en
onderzoekspecifieke tests.

Naar verwachting zullen in het onderzoek 974 deelnemers worden behandeld,
waarvan ongeveer 28 in Nederland. Het onderzoek is in opdracht van Bristol
Myers Squibb

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503956-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair doel:
Alle lijnen
1) Om de BICR-(Blinded Independent Central Review, blinde onafhankelijke
centrale revisie) beoordeelde PFS (Progression Free Survival, progressievrije
overleving) van deelnemers te vergelijken met centraal bevestigde dMMR/MSI-H
(deficiënt-mismatch-repair/microsatellietinstabiliteit-hoog) uitgezaaide
darmkanker (mCRC) en gerandomiseerd naar nivolumab plus ipilimumab
combinatietherapiegroep of de nivolumab monotherapiegroep

1L
1) Om de BICR-beoordeelde PFS te vergelijken van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC die niet eerder zijn behandeld voor
gemetastaseerde ziekte en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
Ipilimumab-combinatietherapiegroep of chemotherapiegroep


Secundaire doelstellingen:

Alle lijnen
1) Om de BICR-beoordeelde ORR (Objective Response Rate, objectief
responspercentage) van deelnemers te vergelijken met centraal bevestigde dMMR /
MSI-H mCRC en gerandomiseerd naar nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab monotherapiegroep.

2) De OS (Overal Survival, algehele overleving) van deelnemers vergelijken met
centraal bevestigde dMMR / MSI-H mCRC en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab-monotherapiegroepgroep.

3) Om de door de onderzoeker beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met
centraal bevestigde dMMR / MSI-H mCRC en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab-monotherapiegroep.

4) Om de door BICR beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met dMMR / MSI-H
mCRC per lokale test die gerandomiseerd waren naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab-monotherapiegroep

1L:
1) Om de BICR-beoordeelde PFS te vergelijken van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC die niet eerder zijn behandeld voor
gemetastaseerde ziekte en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab-monotherapiegroep.

2) Om de BICR-beoordeelde ORR te vergelijken van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC die niet eerder zijn behandeld voor
gemetastaseerde ziekte en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of chemotherapiegroep.

3) Om de door BICR beoordeelde ORR te vergelijken van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC die niet eerder zijn behandeld voor
gemetastaseerde ziekte en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
Ipilimumab-combinatietherapiegroep of de nivolumab-monotherapiegroep.

4) Om de OS te vergelijken van deelnemers met centraal bevestigde dMMR / MSI-H
mCRC die niet eerder zijn behandeld en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab-monotherapiegroep.

5) Om de BICR-beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC die niet eerder zijn behandeld voor
gemetastaseerde ziekte en gerandomiseerd naar de nivolumab monotherapiegroep of
chemotherapiegroep.

6) Om de OS te schatten van deelnemers met centraal bevestigde dMMR / MSI-H
mCRC die geen eerdere therapie hebben gekregen en gerandomiseerd zijn naar de
nivolumab plus ipilimumab combinatietherapiegroep of chemotherapiegroep.

7) Om de BICR-beoordeelde ORR te schatten van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC die niet eerder zijn behandeld voor
gemetastaseerde ziekte en gerandomiseerd naar de nivolumab monotherapiegroep of
de chemotherapiegroep.

8) Om de BICR-beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met dMMR / MSI-H mCRC
per lokale test die geen eerdere behandeling hebben gekregen en gerandomiseerd
naar de nivolumab plus ipilimumab-combinatietherapiegroep of chemotherapiegroep.

9) Om de BICR-beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met dMMR / MSI-H mCRC
per lokale test die geen eerdere behandeling hebben gekregen en gerandomiseerd
naar de nivolumab plus ipilimumab-combinatietherapiegroep of
nivolumab-monotherapiegroep.

Companion Diagnostics (CDx) (alle lijnen en 1L):
1) Om de BICR-beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met bevestigde dMMR /
MSI-H-status door elke centrale test die geen eerdere therapie hebben ontvangen
en gerandomiseerd naar de nivolumab plus ipilimumab-combinatietherapiegroep of
chemotherapiegroep.

2) Om de BICR-beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met bevestigde dMMR /
MSI-H-status door elke centrale test en gerandomiseerd naar de nivolumab plus
ipilimumab-combinatietherapiegroep of nivolumab-monotherapiegroep.


Crossover-cohort:
1) Om de BICR-beoordeelde PFS te schatten van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC behandeld in het crossover-cohort.

2) Om de BICR-beoordeelde ORR te schatten van deelnemers met centraal
bevestigde dMMR / MSI-H mCRC behandeld in het crossover-cohort

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, open-label onderzoek met 3 groepen naar
monotherapie nivolumab (groep A), combinatietherapie nivolumab plus ipilimumab
(groep B) of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (groep C) voor de
behandeling van deelnemers met terugkerende of metastatische dMMR/MSIH CRC.
Voor het onderzoek zullen deelnemers over alle therapievormen verspreid worden
ingeschreven. Randomisatie in groep C wordt echter beperkt tot deelnemers die
niet meer dan 1 eerdere reeks systemische behandelingen hebben ontvangen (0 of
1). De onderzoekspecifieke definitie van therapie (het aantal eerdere
systemische behandelingen voor metastatische ziekte) wordt in bijlage 10 van
het protocol gegeven. Deelnemers ontvangen behandeling tot progressie,
toxiciteit, beëindiging om overige redenen of het bereiken van de maximale
behandelingsduur. Deelnemers aan het onderzoek van alle drie groepen voor wie
de onderzoeksbehandeling wordt beëindigd, gaan over naar de follow-upfase
(eerste follow-up behandeling) en volgen de beoordelingsschema's die in tabel
2-5 van het protocol zijn opgenomen. Aan groep C toegewezen deelnemers die
volgens RECIST 1.1 door blinde onafhankelijke centrale revisie gedocumenteerde
PD (Progression of Disease, ziekteprogressie) ervaren, krijgen de optie om over
te stappen op therapie met nivolumab plus ipilimumab (crossover-cohort) mits
zij ten minste één follow-upbezoek 1 afleggen binnen de follow-upfase en
voldoen aan alle overige overstapcriteria die zijn opgenomen in deel 6.2.1 van
het protocol. Deelnemers aan de crossover-cohort ontvangen behandeling tot
progressie, toxiciteit of beëindiging om overige redenen. Na het beëindigen van
de onderzoeksbehandeling gaan zij ook over naar de follow-upfase (tweede
follow-up behandeling) en volgen zij de beoordelingsschema's die in tabel 2-5
van het protocol zijn opgenomen.

De patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de drie behandelgroepen: Groep A (monotherapie nivolumab): Nivolumab 240 mg om de 2 weken toegediend (Q2W) tot 6 doses (2 cycli), gevolgd door nivolumab 480 mg elke 4 weken toegediend (Q4W) tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, terugtrekking van instemming of het bereiken van de maximale behandelingsduur. Groep B (nivolumab plus ipilimumab): Nivolumab 240 mg plus ipilimumab 1 mg/kg beide om de 3 weken toegediend (Q3W) tot 4 doses (2 cycli), gevolgd door nivolumab 480 mg elke 4 weken toegediend (Q4W) tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, terugtrekking van instemming of het bereiken van de maximale behandelingsduur. Groep C (chemotherapie naar keus van onderzoeker): Een van 6 chemotherapieregimes naar keuze van de onderzoeker (FOLFOX; FOLFOX + bevacizumab; FOLFOX + cetuximab; FOLFIRI; FOLFIRI + bevacizumab; FOLFIRI + cetuximab) elke 2 weken toegediend (Q2W) tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of terugtrekking van instemming. De details van de behandeling van groep C staan hieronder vermeld: FOLFOX - oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, fluorouracil 400 mg/m2 bolus gevolgd door fluorouracil 2400 mg/m2 in continu infuus toegediend gedurende 46 uur IV op dag 1, dag 15 en dag 29 tijdens cyclus 1 en 2. Vanaf cyclus 3 worden de geneesmiddelen toegediend op dag 1 en dag 15 van elke cyclus. FOLFOX + bevacizumab - toediening van bevacizumab 5 mg/kg wordt gevolgd door oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, fluorouracilbolus 400 mg/m2 en fluorouracil 2400 mg/m2 in continu infuus toegediend gedurende 46 uur IV op dag 1, dag 15 en dag 29 gedurende de eerste 2 cycli en daarna op dag 1 en dag 15 voor alle opvolgende cycli. FOLFOX + cetuximab - toediening van cetuximab 500 mg/m2 wordt gevolgd door oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, fluorouracilbolus 400 mg/m2 en fluorouracil 2400 mg/m2 in continu infuus toegediend gedurende 46 uur IV op dag 1, dag 15 en dag 29 gedurende de eerste 2 cycli en daarna op dag 1 en dag 15 voor alle opvolgende cycli. FOLFIRI - irinotecan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, fluorouracilbolus 400 mg/m2 en fluorouracil 2400 mg/m2 in continu infuus toegediend gedurende 46 uur IV op dag 1, dag 15 en dag 29 gedurende de eerste 2 cycli. Vanaf cyclus 3 worden de geneesmiddelen toegediend op dag 1 en dag 15 van elke cyclus. FOLFIRI + bevacizumab - toediening van bevacizumab 5 mg/kg wordt gevolgd door irinotecan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, fluorouracilbolus 400 mg/m2 en fluorouracil 2400 mg/m2 in continu infuus toegediend gedurende 46 uur IV op dag 1, dag 15 en dag 29 gedurende de eerste 2 cycli en daarna op dag 1 en dag 15 voor alle opvolgende cycli. FOLFIRI + cetuximab - toediening van cetuximab 500 mg/m2 wordt gevolgd door irinotecan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, fluorouracilbolus 400 mg/m2 en fluorouracil 2400 mg/m2 in continu infuus toegediend gedurende 46 uur IV op dag 1, dag 15 en dag 29 gedurende de eerste 2 cycli en daarna op dag 1 en dag 15 voor alle opvolgende cycli.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op (ernstige) bijwerkingen.
Ontlastingsmonsters worden afgenomen bij de screening en eenmalig tijdens de
behandeling. De patiënten wordt gevraagd om vragenlijsten (EQ-5D-3L, EORTC
QLQ-C30 en QLQ-CR29) in te vullen over hun kwaliteit van leven. Bij bepaalde
bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (FK, immunogeniciteit en
biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen. Als er geen gearchiveerd
tumorweefsel beschikbaar is of als het monster te lang geleden is afgenomen (>=
3 maanden), dienen patiënten een biopsie te ondergaan om deel te kunnen nemen.
Er wordt na het voltooien van neo-adjuvanttherapie chirurgie toegepast op
patiënten. Er wordt ook een biopsie van het tumor uitgevoerd bij
ziekteprogressie. Patiënten krijgen bij de screening een radiografisch
onderzoek van hun tumoren met behulp van CT of MRI en MRI van de hersenen,
indien daar klinische indicatie voor bestaat. Volgende beoordelingen van
beeldvorming worden uitgevoerd om de 6 weken gedurende de eerste 24 weken en
vervolgens om de 8 weken tot terugkeer of progressie van ziekte (bevestigd door
middel van blinde onafhankelijke centrale revisie). De bezoekfrequentie en het
aantal uitgevoerde procedures tijdens dit onderzoek worden gewoonlijk beschouwd
als de zorgstandaard overtreffend. De procedures worden uitgevoerd door
opgeleide medische professionals en er wordt alles aan gedaan om de risico*s
voor of het ongemak van de patiënt te beperken.
De behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder enkele die
levensbedreigend zijn. Er wordt voor dit onderzoek geen commissie voor
gegevenscontrole gebruikt. Een motivatie hiervoor is geleverd door BMS en in
deze aanvraag opgenomen.
BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de patiënten
te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch door te
nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd; centra en
onderzoekers krijgen een training voor de implementatie van de
behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van nivolumab. Nieuwe op
het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën) zoals nivolumab kunnen
mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de uitkomst bieden voor patiënten
met deze ziekte. Net als voor alle experimentele geneesmiddelen en klinische
onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico*s. De met het
onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s worden uitgebreid
beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat de patiënten
volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan het onderzoek.