De primaire doelstelling van het evalueren van de werkzaamheid van dupilumab op de longfunctie bij patiënten met ABPA.De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:• Evalueren van de effecten van dupilumab op de exacerbaties bij patiënten met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Allergische aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt in verandering ten opzichte van baseline in
pre-bronchusverwijdend geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) in
vergelijking met placebo.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn:
1. Geannualiseerd aantal ernstige respiratoire exacerbaties, gedefinieerd als
nieuwe symptomen of klinische verergering van respiratoire symptomen waarvoor
systemische corticosteroïdbehandeling gedurende >=3 opeenvolgende dagen nodig
is; voor patiënten die systemische onderhoudscorticosteroïden gebruiken, ten
minste het dubbele van de dosis systemische onderhoudscorticosteroïden
gedurende >=3 opeenvolgende dagen (met of zonder antibiotische therapie indien
geïndiceerd)
2. Aantal ABPA gerelateerde exacerbaties op jaarbasis, gedefinieerd als
ernstige respiratoire exacerbaties (zoals hierboven gedefinieerd) die gepaard
gaan met een verdubbeling van de serumconcentratie totaal IgE ten opzichte van
de waarde vóór de exacerbatie, gedurende de behandelingsperiode van 52 weken,
vergeleken met placebo
3. Aantal ernstige respiratoire exacerbaties op jaarbasis waarvoor
ziekenhuisopname of observatie > 24 uur op een SEH of in een instelling voor
urgente zorg nodig is, gedurende de behandelingsperiode van 52 weken,
vergeleken met placebo
4. Verandering ten opzichte van baseline in de ACQ 5, gedurende de
behandelingsperiode van 52 weken, vergeleken met placebo
5. Verandering ten opzichte van baseline in de totale score op de SGRQ,
gedurende de behandelingsperiode van 52 weken, vergeleken met placebo
6. Percentage proefpersonen dat een reductie van 4 punten of meer bereikt in de
score op de SGRQ ten opzichte van baseline, in week 12, 24, 36 en 52,
vergeleken met placebo
7. Procentuele verandering ten opzichte van baseline in de serumconcentratie
totaal IgE, gedurende de behandelingsperiode van 52 weken, vergeleken met
placebo
8. Procentuele verandering ten opzichte van baseline in de serumconcentratie A.
fumigatus specifiek IgE, gedurende de behandelingsperiode van 52 weken,
vergeleken met placebo
9. Procentuele en absolute verandering ten opzichte van baseline in het FeNO
gehalte, gedurende de behandelingsperiode van 52 weken, vergeleken met placebo
10. Incidentie van tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen
(treatment-emergent adverse events, TEAE's), vanaf baseline tot het einde van
de behandeling (week 52)
11. Immunogeniciteit van dupilumab, bepaald aan de hand van de incidentie,
titer en klinische impact van tijdens de behandeling optredende
antigeneesmiddelantilichamen (anti drug antibodies, ADA's) tegen dupilumab in
de loop van de tijd
12. Serumconcentratie functioneel dupilumab voor elk behandelschema bij elk
tijdpunt waarop wordt gemeten, vanaf baseline tot het einde van het onderzoek
(week 64)
Achtergrond van het onderzoek
Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) is een progressieve
immunologische longziekte die wordt veroorzaakt door overgevoeligheid voor de
schimmel Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) en die voorkomt bij patiënten met
astma of cystische fibrose. ABPA komt naar schatting voor bij 1% tot 3% van de
patiënten met ernstige astma die worden doorverwezen voor gespecialiseerde
medische zorg. Het klinisch beloop van astma is ernstiger bij patiënten met
ABPA, met slecht gecontroleerde astma, een slechte respons op behandeling en
frequente episoden van exacerbaties vergeleken met patiënten met astma die geen
ABPA hebben. Daarnaast gaat ABPA vaak gepaard met de afscheiding van dik slijm
wat kan leiden tot obstructie van de grote en kleine luchtwegen, bronchiëctasie
(die zonder ABPA niet voorkomt bij astma) en een afname van de longfunctie die
ernstiger is dan wat normaal gesproken wordt gezien bij astmapatiënten.
Op dit moment bestaat de behandeling van ABPA in belangrijke mate uit
toediening van systemische corticosteroïden; daarbij worden veel patiënten
afhankelijk van corticosteroïden voor beheersing van de ziekte. Niet alle
patiënten reageren echter op systemische corticosteroïden. Langdurig gebruik
van systemische corticosteroïden is niet aanbevolen vanwege gebrek aan bewijs
voor de werking ter voorkoming van progressieve vernietiging van de bronchiën
en de kans op ernstige bijwerkingen die met chronisch gebruik gepaard kunnen
gaan. Astma gecompliceerd door ABPA vertoont geen klinische respons op
conventionele astmabehandeling waaronder behandeling met hoge doses
geïnhaleerde corticosteroïden (ICS). Er zijn verschillende antifungale middelen
(bijv. itraconazol, voriconazol, ketoconazol, amfotericine B) die worden
gebruikt als ondersteunende behandeling tegen ABPA bij patiënten met een
slechte respons op corticosteroïden, om daarmee te proberen de antigene
stimulus door de schimmel te reduceren. De klinische respons op antifungale
middelen varieert echter; ook is antifungale therapie niet curatief en wordt
het gebruik van antifungale middelen beperkt door de bijwerkingen ervan, die
onder andere bestaan uit misselijkheid, braken, diarree, koorts, huiduitslag en
hepatotoxiciteit. Er zijn geen langetermijnonderzoeken naar het effect van
behandeling met deze middelen op de progressieve afname van de longfunctie bij
ABPA.
Er bestaat dan ook een onvervulde behoefte aan effectievere, veilige
behandelingen gericht op de immunologische processen die ten grondslag liggen
aan ABPA om onomkeerbare schade aan de luchtwegen en het parenchym te
voorkomen, de klinische symptomen te verminderen en de noodzaak van behandeling
met systemische corticosteroïden weg te nemen, en daarmee ook de bijbehorende
veiligheidsbezwaren.
Dupilumab is een humaan monoklonaal IgG4 antilichaam dat de signaaltransductie
via IL 4 en IL 13 remt door specifiek te binden aan de IL 4Rα-subeenheid die
onderdeel is van de receptorcomplexen voor zowel IL 4 als IL 13. Dupilumab remt
de signaaltransductie van IL 4 via de type I-receptor en van zowel IL 4 als IL
13 via de type II-receptor. Door IL 4Rα te blokkeren met dupilumab wordt de
werking geremd van IL 4 en IL 13, belangrijke cytokinen die de type
2-ontstekingsreactie bevorderen, waarbij onder andere proinflammatoire
cytokinen, chemokinen, stikstofmonoxide en IgE vrijkomen. Mogelijk is dupilumab
daarom geschikt voor de behandeling van ABPA, een ziekte die wordt aangedreven
door type 2-ontsteking.
Dit onderzoek is opgezet om bewijs te verkrijgen van de werkzaamheid en
veiligheid van dupilumab bij patiënten met ABPA die ondanks het gebruik van ICS
niet onder controle is.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van het evalueren van de werkzaamheid van dupilumab op
de longfunctie bij patiënten met ABPA.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Evalueren van de effecten van dupilumab op de exacerbaties bij
patiënten met ABPA
• Evalueren van de effecten van dupilumab op ABPA-gerelateerde exacerbaties
• Evalueren van de effecten van dupilumab op ziekenhuisopnames/bezoeken aan de
afdeling Spoedeisende Hulp (SEH)/instelling voor urgente zorg bij patiënten met
ABPA
• Evalueren van de effecten van dupilumab op astmacontrole bij patiënten met
ABPA
• Evalueren van de effecten van dupilumab op de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (health related quality of life, HRQoL) bij patiënten met
ABPA
• Evalueren van de effecten van dupilumab op de serumconcentraties totaal IgE
en aspergillusspecifiek IgE
• Evalueren van de effecten van dupilumab op het FeNO gehalte
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van dupilumab bij patiënten
met ABPA
• Evalueren van de concentraties dupilumab in serum en de incidentie van
antilichamen tegen dupilumab bij patiënten met ABPA
Onderzoeksopzet
Een wereldwijd, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd
fase 2 onderzoek in parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van dupilumab bij patiënten met ABPA. Het onderzoek bestaat uit 3
perioden, namelijk een screeningsperiode, een randomisatieperiode en een
follow-upperiode. Patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd
naar behandeling met dupilumab 300 mg, subcutaan (s.c.) toegediend na een
oplaaddosis van 600 mg, of overeenkomstige placebo, s.c. toegediend om de 2
weken (Q2W).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dupilumab, als oplossing voor s.c. injectie van 150 mg/ml. Oplaaddosis van 600 mg op dag 1, gevolgd door 300 mg s.c., Q2W Placebo, dezelfde formulering als die van dupilumab zonder het eiwit. S.c. toegediend, Q2W
Inschatting van belasting en risico
Zie bijlage D van het informatieblad voor patiënten voor een overzicht van de
bijwerkingen en mogelijke risico's van het onderzoek.
Publiek
Old Saw Mill River Road 777
Tarrytown, NY 10591
US
Wetenschappelijk
Old Saw Mill River Road 777
Tarrytown, NY 10591
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
•Mannen en vrouwen met leeftijd >= 12 jaar bij screening
•Diagnose van zowel astma als ABPA.
•Gebruikt een onderhoudsbehandeling voor astma met medicatie ter beheersing; de
medicatie moet bestaan uit ICS en kan daarnaast bestaan uit 1 of meer
geneesmiddelen ter beheersing waaronder een LABA, LTRA en/of LAMA, enz.
gedurende ten minste 12 weken, in een stabiele dosis en behandelschema, waarbij
geen veranderingen hebben plaatsgevonden in de dosis of frequentie van
toediening gedurende ten minste de 4 weken vóór het screeningsbezoek en tussen
het screeningsbezoek en het baselinebezoek/randomisatiebezoek.
•In het geval van patiënten die orale corticosteroïden (OCS) gebruiken: moet
een langdurig stabiele dosis gebruiken (geen verandering in de dosis) van
maximaal 10 mg/dag (voor patiënten die dagelijks corticosteroïden gebruiken)
of 30 mg om de dag (voor patiënten die om de dag corticosteroïden gebruiken)
van een OCS (prednison/prednisolon of het equivalent daarvan) gedurende ten
minste 4 weken vóór het screeningsbezoek en tussen het screeningsbezoek en het
baselinebezoek/randomisatiebezoek. Het aantal patiënten dat OCS ontvangt bij
baseline wordt afgekapt op ongeveer 25% van de onderzoekspopulatie.
•Moet ten minste 1 ernstige respiratoire exacerbatie hebben gehad waarvoor
behandeling met systemische corticosteroïden of ziekenhuisopname of behandeling
op een SEH of in een instelling voor urgente zorg nodig was in de 12 maanden
vóór het screeningsbezoek, of moet chronisch OCS krijgen in een stabiele lage
dosering, of moet systemische corticosteroïden hebben gekregen tijdens 5 van de
6 maanden vóór het screeningsbezoek en tussen het screeningsbezoek en het
baselinebezoek.
N.B: er gelden tevens nog andere in het protocol vastgelegde inclusiecriteria
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Gewicht van minder dan 30,0 kg.
• Is op dit moment een roker of gebruiker van e sigaretten, is minder dan 6
maanden vóór randomisatie gestopt met roken of met het gebruik van e
sigaretten, of heeft een voorgeschiedenis van > 10 pakjaren roken.
• FEV1 vóór gebruik van een bronchodilatator < 30% van de voorspelde normale
waarde bij screening.
• Voor personen die OCS krijgen bij baseline: Hebben een grote kans op
ongewenste voorvallen door afbouwen van OCS, naar het oordeel van de onderzoeker
• Respiratoire exacerbatie waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren
binnen 4 weken vóór de screening en tussen het screeningsbezoek en het
baselinebezoek (bij patiënten die OCS dagelijks of om de andere dag gebruiken:
exacerbatie die ten minste dubbele van de onderhoudsdosis corticosteroïden
vereist).
• Infectie van de bovenste of onderste luchtwegen in de 4 weken vóór de
screening (bezoek 1) of tussen het screeningsbezoek en het randomisatiebezoek.
•Significante andere chronische longziekte dan astma die gecompliceerd is door
ABPA (bijv. door een arts vastgestelde bronchiëctasie vanwege een andere
aandoening dan ABPA of met een eerdere kweek van de onderste luchtwegen die
positief was voor P. aeruginosa of andere multidrugresistente gramnegatieve
bacillen, cystische fibrose, sarcoïdose, interstitiële longziekte die niet
veroorzaakt wordt door ABPA, chronische obstructieve longziekte [COPD] die niet
veroorzaakt wordt door ABPA, hypereosinofiel syndroom; enz.) of een
gediagnosticeerde longziekte of systemische ziekte die gepaard gaat met een
verhoogd aantal perifere eosinofielen.
•Diagnose of vermoede diagnose eosinofiele granulomatose met polyangiitis
(EGPA; ook wel het syndroom van Churg Strauss genoemd).
N.B: Er gelden tevens nog andere in het protocol vastgelegde exclusiecriteria
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002619-24-NL |
| CCMO | NL73438.018.20 |