Combinatie van anti-PD-L1 immuun checkpoint remmer durvalumab met TLR-3
agonist rintatolimod voor patiënten met gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de
alvleesklier.

• Histologisch of cytologisch (Bethesda 5 of 6) bevestigde uitgezaaide
pancreaskanker, zoals blijkt uit een definitief cytologisch/histologisch
rapport.
• Stabiele ziekte volgens RECIST-criteria versie 1.1 na minstens 8 kuren
chemotherapie (FOLFIRINOX).
• Inclusie <= 6 weken na stoppen met FOLFIRINOX.
• Een toegankelijke metastatische laesie voor histologische weefselverzameling.
• SIII<900 (systemische immuun-ontstekingsindex = ((absoluut aantal
neutrofielen * aantal bloedplaatjes) / absoluut aantal lymfocyten)).
• CA 19,9 <1000kU/L.
• Leeftijd >= 18 jaar bij aanvang van de studie.
• Lichaamsgewicht >30 kg.
• WHO-prestatiestatus van 0-1.
• Adequate nierfunctie (eGFR > 40 ml/min).
• Adequate levertesten (bilirubine <= 1,5 keer normaal; ALAT/ASAT <= 5 keer
normaal).
• Adequate beenmergfunctie (WBC > 3,0 x 109/l, bloedplaatjes > 75 x 109/l,
absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,0 **x 109/l en hemoglobine > 5,6 mmol/l.
• Effectieve anticonceptiemethoden.
• Patiënt moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur
van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande
bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief
naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het formulier voor
geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde
toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. de
gegevensprivacyrichtlijn van de Europese Unie) verkregen van de patiënt/
wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van
protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

• Child-Pugh classificatie graad B/C.
• Huidige behandeling met immunotherapeutica.
• Eerdere maligniteit (exclusief niet-melanome huidkanker, pancreas
neuro-endocriene tumor (pNET) < 2 cm, en gastro-intestinale stromale tumor
(GIST) < 2 cm), tenzij er geen bewijs is van ziekte en de diagnose meer dan 3
jaar vóór de diagnose van alvleesklierkanker is gesteld, of met een
levensverwachting van meer dan 5 jaar vanaf de datum van opname.
• Kwaadaardige ascites of pleurale effusie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of
vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve
anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis
durvalumab als monotherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen
of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen,
corticosteroïden of andere immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv.
thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor
bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm
van systemische behandeling. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of
inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis
of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose],
systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener
[granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis,
hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:
A. Patiënten met vitiligo of alopecia;
B. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op
hormoonvervanging;
C. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is;
D. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden
opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts;
E. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met corticosteroïden
of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand
aan de geplande eerste dosis van het onderzoek. De volgende zijn uitzonderingen
op dit criterium: 1) Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale
steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie), 2) Systemische
corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednison
of het equivalent daarvan en 3 ) Steroïden als premedicatie voor
overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend
vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met
durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende
de laatste 3 maanden.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een
observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de
follow-up periode van een interventionele studie.
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie,
immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie,
tumor embolisatie, monoklonale antilichamen) <=28 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. volgens het schema of de
PK-eigenschappen van een middel, is een langere wash-out periode vereist, zoals
overeengekomen door AstraZeneca en de onderzoeker.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad >=2 van eerdere antikankertherapie
met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd
in de inclusiecriteria.
o Patiënten met neuropathie graad >=2 zullen geval per geval worden beoordeeld
na overleg met de onderzoeksarts.
o Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden
verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden
opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor
de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor
niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is
acceptabel.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed
stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28
dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van
geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot
aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen,
interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen
geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zou de
naleving van de studievereiste beperken, het risico op incbijwerkingen
veroorzaken of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven in gevaar brengen.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met
vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of
CT ondergaan, elk bij voorkeur met intraveneus contrast van de hersenen
voorafgaand aan deelname aan het onderzoek om de aanwezigheid van
hersenmetastasen uit te sluiten.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's
formule (QTcF) >=470 ms.
• Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus
(HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV)-oppervlakteantigeen (HBsAg) of
HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een verleden of
verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en
afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor
HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie
negatief is voor HCV-RNA. Pas zo nodig de bewoordingen aan en overweeg om
tijdens de screening te evalueren voor studies met bekende hepatotoxiciteit of
andere relevante vereisten.
• Bekend als positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (positieve
hiv 1/2 antilichamen) of actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die
klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen
kan omvatten, of tuberculosetesten in overeenstemming met de lokale praktijk).
• Ernstige bijkomende systemische stoornissen die de veiligheid van de patiënt
of zijn/haar vermogen om het onderzoek af te ronden in gevaar kunnen brengen,
naar goeddunken van de onderzoeker.